Das älteste Verfahren zur dedizierten Brustkrebsdiagnostik, die Röntgen-
Mammographie, ist besonders bei Frauen mit dichtem Brustdrüsengewebe
limitiert. Ihre Weiterentwicklung und die Etablierung alternativer
Untersuchungsverfahren, die eine Verstärkung des Kontrasts zwischen Gewebe und
Tumor, hauptsächlich durch den Einsatz von Kontrastmitteln erreichen wollen,
stellt daher aktuell einen Schwerpunkt der radiologischen Forschung dar. Ziel
dieser Arbeit war es zum einen, das Verhalten von modernen, ionischen und
nicht-ionischen makrozyklischen gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln in der MRT
der Mamma zu vergleichen und zum anderen die Anwendbarkeit von jodhaltigen
Kontrast¬mitteln in der Röntgen-Mammographie zu testen und den Einfluss auf
die diagnostische Genauigkeit im Vergleich zur konventionellen MG und zur MRT
zu überprüfen. Da die modernen makrozyklischen MRT-Kontrastmittel
unterschiedliche Ladungseigenschaften besitzen und die Ladung einen Einfluss
auf das Anreicherungsverhalten aufweist, war es Ziel unserer ersten Studien,
das nicht-ionische Gadobutrol und das ionische Gd-DOTA bezüglich ihres
dynamischen und quantitativen relativen Anreicherungsverhaltens bei benignen
und malignen Mammaläsionen in einem intraindividuellen Vergleich zu
untersuchen. Hier konnten wir sowohl in einer manuellen Auswertung, die die
klinische Praxis widerspiegelt (Publikation 1), als auch mit einer
vollautomatischen computerunterstützten Analyse (Publikation 2) zeigen, dass
sich die beiden Kontrastmittel sowohl in der Signalintensität als auch in dem
dynamischen Verhalten signifikant unterscheiden. So zeigte Gadobutrol ein
signifikant höheres initiales Enhancement als Gd-DOTA (p<0,001) und mit 64,4 %
im Vergleich zu 75,6 % ein signifikant geringeres Washout bei malignen
Läsionen in der manuellen Auswertung. Auch in der computerassistierten
Auswertung konnten diese Signifikanzen bestätigt werden. Daher ist es bei der
dynamischen MRT der Mamma unverzichtbar, die Art des Kontrastmittels zu kennen
und bei der Beurteilung der Ergebnisse auch die Besonderheiten der
unterschiedlichen Kontrastmittel zu berücksichtigen. Die Entwicklungen in der
Röntgenmammographie ermöglichen inzwischen die Darstellung der Aufnahme von
jodhaltigem Kontrastmittel in Mammatumoren. Hier stellte sich primär die Frage
nach der generellen Durchführbarkeit und sekundär nach dem Einfluss auf die
diagnostische Genauigkeit. Da die kontrastmittelverstärkte Mammographie als
komple-mentäres Verfahren zu der MRT gesehen wurde, wurde in unserer
Publikation 3 zunächst ein dynamischer, temporaler Untersuchungsablauf
evaluiert. Hier konnte eine deutliche Detektionsverbesserung von 19 % im
Allgemeinen und von 24 % bei sehr dichtem Brustdrüsengewebe erreicht werden.
In einer ROC-Analyse waren die Unter-schiede für alle Befunder signifikant.
Die kinetische Information zeigt jedoch eine sehr große Variation und wurde
als eine Herausforderung angesehen. Limitiert war dieser Untersuchungsansatz
durch die Beschränkung auf die Untersuchung nur einer Brust in einer Ebene. Da
es aber häufig auch kontralaterale Karzinome gibt oder in der Abklärung Fragen
zur Gegenseite auftauchen, wurde ein Untersuchungsansatz mit der Möglichkeit
der Darstellung beider Mammae gesucht. Hier konnte erfolgreich die spektrale
dual-Energy-Mammographie eingesetzt werden, bei der eine Doppelbelichtung der
Brust mit hoch- und niedrigenergetischen Röntgenspektren und anschließender
Rekombination dieser Aufnahmen erfolgt. In der initialen Studie (Publikation
4) konnten wir bei 110 Frauen mit 148 Mammaläsionen eine signifikante
Verbesserung der klinischen Performance durch Einsatz der CESM als Ergänzung
zur Mammographie im Vergleich zur Mammographie inklusive Ultraschall
erreichen. Die Sensitivität pro Läsion konnte von 71 % auf 78 % signifikant
verbessert werden, ebenso die ROC Ergebnisse von 0,81 auf 0,87 (p=0,045). Da
bisher die kontrastmittelverstärkte Mammographie immer als Ergänzung und nie
als alleinige initiale diagnostische Methode eingesetzt wurde, war dies mit
einer erhöhten Strahlenexposition für die Patientinnen verbunden. Da aber der
größte Nutzen bei jungen Patientinnen mit dichtem Brustdrüsengewebe zu
erwarten ist, und diese Patientengruppe sensibler auf Röntgenstrahlen
reagiert, stellte sich die Frage, ob die CESM alleine ausreichend ist, eine
Detektionsverbesserung zu erreichen und somit nahezu 50 % der Strahlendosis
eingespart werden kann. Dieser Frage gingen wir in der als Publikation 5
eingeschlossenen Studie nach. Hier wurde die CESM+/-Mammographie mit der MG
alleine verglichen. Die erreichten Sensitivitäten von 94,7 % in der CESM
versus 95 % in der CESM+MG unterschieden sich nicht, beide Varianten waren
jedoch der MG mit einer Sensitivität von 77,9 % signifikant überlegen. Die
mittlere AGD betrug 1,89 mGy für die CESM, 1.78 mGy für die MG und 3.67 mGy
für die Kombination von beiden. Bei sehr dichtem Drüsengewebe war die AGD der
CESM signifikant niedriger als die der MG. Diese Daten bestätigen die initiale
These, dass besonders bei Patienten mit dichtem Brustdrüsengewebe auf die
zusätzliche konventionelle Mammographie verzichtet werden kann. Somit kann
folglich bis zu 61 % der Parenchymdosis eingespart werden. Die
erfolgversprechenden Ergebnisse der kontrastmittelverstärkten Mammographie
führten zu der Frage, inwieweit diese Methode mit der MRT, dem Goldstandard
der kontrastmittelverstärkten Bildgebung der Brust, vergleichbar sind und
konkurrieren können. Hierzu wurden die MG, CESM und MRT in einem Vergleich der
diagnostischen Genauig-keit bezogen auf Indexläsionen untersucht (Publikation
6). In dieser abschließenden Untersuchung wurde bei 80 Frauen die MRT mit der
bilateralen CESM ohne dynamische Information und der MG in Bezug auf die
korrekte Detektion und Größenbestimmung histologisch gesicherter
Mammakarzinome verglichen. Hier zeigte die CESM eine Sensitivität von 100 %
und die MRT von 97,4 %. Beide waren der MG mit 83,5 % signifikant überlegen.
Die CESM wies die beste Korrelation der Tumorgröße mit der postoperativen
Histologie auf. Zusammenfassend zeigen die vorgelegten Studien, dass aufgrund
unterschiedlicher Eigenschaften von Kontrastmitteln in der MRT der Mamma, die
Art des verwendeten Kontrastmittels bei der Beurteilung von Befunden
berücksichtigt werden muss, da sie unterschiedlichen Einfluss auf das
dynamische Anreicherungsverhalten haben. Inwieweit dies die Sensitivität und
Spezifität der Methode beeinflusst, bleibt Gegenstand weiterer Untersuchungen.
Die kontrastmittelverstärkte Mammographie und hier besonders die CESM stellt
ein gutes und verlässliches Verfahren als Ergänzung zu den bisherigen Methoden
der Mammabildgebung dar. Die bilaterale Darstellung bietet praktische Vorteile
gegenüber der zeitlich aufgelösten kontrastmittelverstärkten Mammographie
einer Seite in nur einer Ebene. Erste Ergebnisse im Vergleich zur MRT zeigen
die bilaterale CESM mit vergleichbar guten Resultaten wie die MRT, sodass die
Indikationen für die CESM ähnlich zu denen der MRT erwartet werden können.
Auch stellt die CESM eine gute Alternative zur MRT dar, wenn diese aus den
unterschiedlichsten Gründen nicht durchführbar ist. Der primäre Einsatz der
CESM unter Verzicht auf die MG bietet ein erhebliches Dosis-einsparpotential.
Die vorgestellten Studien bieten zahlreiche Anregungen für weitere
wissenschaftliche Forschungsprojekte zur Verbesserung der diagnostischen
Genauigkeit und Behandlungs-planung bei der Suche nach und Therapie des
Mammakarzinoms.The oldest technique dedicated to breast-cancer diagnosis, x-ray mammography,
has considerable limitations in patients with dense breast tissue. Therefore
it is a central focus of current research on breast cancer to increase the
contrast between tissue and tumor, primarily with the use of contrast-agents.
The main goal of this body of work was to compare modern ionic and non-ionic
macrocyclic gadolinium-containing contrast-agents when used for breast MRI and
to research the applicability of iodine-containing contrast-agents for x-ray
mammography. Furthermore their effect on accuracy in diagnostics when compared
to conventional mammograms and MRIs was investigated. Modern macrocyclic MRI
contrast-agents have differing electrical properties, specifically their
charge significantly influences their enhancement. Because of this, a goal of
our first studies was to evaluate both the non-ionic Gadobutrol and the ionic
Gd-DOTA for their relative enhancement in benign and malignant breast lesions.
For publication 1 we investigated a setup similar to clinical practice (manual
examination) and for publication 2 a fully automated computer-aided analysis.
Here we demonstrated a statistically significant difference in contrast-agent
intensity and dynamics. In the manual examination Gabobutrol showed a
significantly higher initial enhancement than Gd-DOTA (p<0.001) and a
significantly decreased wash-out for malignant lesions in the manual
examination (64.4% / 75.6%). We showed similar results in the computer-aided
analysis. It is therefore essential to be aware of the properties of the
different contrast-agents for dynamic breast-MRI. Breast mammography allows
the display of iodine-containing contrast agent uptake in breast tumors. The
main questions here are the feasibility of the examination and how much this
influences diagnostic accuracy. Because contrast-enhanced mammography is seen
as a complementary technique to MRI, we first evaluated a dynamic temporal
examination procedure for publication 3. Here, significant increases in
detection rates were observed, 19% total and 24% for very dense breast tissue.
The ROC analysis resulted in statistical significance for each reader. Kinetic
information showed significant variation and proved challenging. The sole
examination of one plane in one breast per patient was the main limitation of
this study. As contralateral carcinomas are common and both breasts should be
evaluated we looked for the ability to examine both breasts. Low-dose dual-
energy spectral mammography examines both low- and high energy x-rays and
recombines them for analysis. This approach was successfully used and in our
initial study (publication 4) we were able to measure a significant
improvement of clinical performance when comparing mammography + CESM to
mammography + ultrasound. The study included 110 women with 148 breast
lesions. The sensitivity for detecting breast lesions was increased from 71%
to 78%, the ROC results from 0.81 to 0.87 (p=0.045). As contrast-enhanced
mammography was always used in addition to regular diagnostics, it resulted in
an increased radiation dosage to the patient. As the most significant utility
was shown for women with dense breast-tissue, and because these women react
more strongly to x-rays, the question arises if CESM alone would be sufficient
for an increased detection-rate while decreasing radiation exposure by nearly
50%. We evaluated this question in publication 5, here we compared
CESM+/-mammography with mammography. Sensitivities of 94.6% for CESM and 95%
for CESM+MG were not significantly different, both options however were
significantly better than mammography alone with a sensitivity of 77.9%. The
AGD was 1.89 mGy for CESM, 1.78 mGy for mammography and 3.67 mGy for the
combination. The AGD was significantly lower for CESM than in mammography for
very dense breast tissue. This confirms the initial hypothesis that for
patients with very dense breast tissue conventional mammography can be avoided
which results in a reduction of 61% in parenchymal radiation dosage. These
promising results lead us to question how well this method fares in comparison
to MRI, the gold standard of contrast-enhanced imaging of the breast. Here we
compared the diagnostic accuracy of mammography, CESM and MRI for index
lesions (publication 6). In this final examination we compared MRI with
bilateral CESM without dynamic information and mammography in 80 women to
study detection rates and size-measurements in histologically verified breast-
carcinoma. CESM resulted in a sensitivity of 100%, MRI in 97.4% - both were
statistically significant improvements over mammography with a sensitivity of
83.5%. CESM showed the best correlation between tumor size and post-operative
histology. In summary these studies show the importance of evaluating the
contrast-agents for breast-MRI as they interact differently with breast
lesions and show different enhancement. How much this influences sensitivity
and specificity needs to be studied further. Contrast-enhanced breast
mammography and specifically CESM has been established as a reliable technique
to supplement current methods in breast imaging. Bilateral imaging provides
advantages over one-sided imaging for time series of contrast-enhanced
mammography. Comparing MRI to bilateral CESM showed similar results and
similar indications should lead towards CESM imaging. CESM is a suitable
alternative for MRI in settings without access to MRI. The initial usage of
CESM without a conventional mammogram allows a significant reduction in
radiation exposure. The presented studies provide ample suggestions for
further research to improve diagnostic accuracy and therapeutic management of
breast cancer
