Titelblatt und Inhaltsverzeichnis
Einleitung
Material und Methoden
Ergebnisse
Diskussion
Zusammenfassung
LiteraturEine optimale topische Therapie androgenabhängiger Erkrankungen erfordert eine
ausreichende Wirksamkeit bei gleichzeitig geringen systemischen und lokalen
Nebenwirkungen. Effektive Wirkstoffe assoziiert mit Transportsystemen, die den
Arzneistoff zum Zielort bringen, könnten diese Voraussetzungen erfüllen.
Entsprechende Versuche wurden mit CPA unternommen, das seit Jahren zur
systemischen Behandlung von androgenetischer Alopezie, Akne und Hirsutismus
bei der Frau dient. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde Cyproteronacetat
bezüglich seiner pharmakokinetischen und dynamischen Eigenschaften an
Zellkulturen charakterisiert. Es konnte gezeigt werden, dass CPA in der Haut
nicht metabolisiert und die Vitalität der Hautzellen nicht beeinträchtigt
wird. Außerdem besitzt CPA eine hohe Affinität zum Androgenrezeptor im
Gegensatz zu seinem Spaltprodukt Cyproteron. Die Proliferation der
Sebozytenzelllinie SZ95 hemmen CPA, RU 58841 sowie RUM nicht, was auf das
Fehlen des erforderlichen Androgenrezeptors in unseren Zellkulturbedingungen
zurückzuführen war. Für die kutane Applikation wurden erste partiell stabile
Nano- und Mikrodispersion mit CPA beladen, wobei auf Erfahrungen mit SLN
Rezepturen mit der Lipidphase Compritol® bzw. Precirol® und dem Tensid
Poloxamer 188 aufgebaut werden konnte. Trotz geringerer
Kristallisationstendenz von Precirol® im Vergleich zu Compritol® war die
Stabilität nicht voll zufriedenstellend. Durch den Wechsel von SLN zu
ölbeladenen NLC wurde eine bessere physikalische Stabilität der Partikel
erzielt. Unsere Modifikation hinsichtlich des Austauschs von Miglyol durch den
Penetrationsverstärker Ölsäure in der flüssigen Phase führte ebenfalls zu
einer Stabilisierung des Systems verglichen mit SLN. Um den Einfluss der
Partikelgröße auf die Penetration zu untersuchen, wurden zudem
Lipidmikropartikel auf Precirol-Basis hergestellt. Lichtmikroskopische
Untersuchung, DSC, Partikelgrößenmessung sowie Parelektrische Spektroskopie
dienten zur physikalischen Charakterisierung aller Zubereitungen. Mittels
parelektrischer Spektroskopie konnte die Inkorporation des CPA in die Matrix
der NLC und MS, bzw. die Assosiation des Wirkstoffes mit der
Partikeloberfläche der SLN Zubereitungen festgestellt werden. Über die genaue
Lokalisation des Wirkstoffes innerhalb der Matrix lässt sich aus unseren
Untersuchungen allerdings kein Schluss ziehen. Penetrationsstudien an
Humanhaut zeigten ca. eine zweifache Anreicherung des CPA in der Epidermis
nach der 6-stündigen Applikation von NLC-O, NLC-M und MS Dispersionen, sowie
eine vierfache Anreicherung bei SLN gegenüber der Creme. Mit Nanoemulsion
wurde dagegen eine bessere Aufnahme nicht erzielt. Der Einsatz des
Penetrationsverstärkers Ölsäure in NLC System forderte die Penetration
gegenüber Miglyol-haltigen NLC nicht. Mikropartikel führten zur Abnahme der
resorbierten CPA Konzentration. Mikropartikel könnten ein System darstellen,
das in der Therapie der Haarfollikel- oder Talgdrüseerkrankungen zur
wünschenswerten Nebenwirkungsminimierung führt.An optimal topical therapy of androgenetic diseases requires a sufficient
efficacy while systemic and local side effects remain mean. Effective drugs
associated with delivery systems, which allow the drug transport to the side
of disease could fulfill this assumption. In accordance with this, cyproterone
acetate (CPA) was tested, which is an active pharmaceutical ingredient used in
the treatment of female androgenetic alopecia, acne and hirsutismus for years.
First, pharmacodynamic and kinetic of CPA were characterised in cell
cultures. It was shown that CPA is not metabolised in the skin and the
viability of the skin cells is not affected. Moreover, unlike its cleavage
product CP, CPA has a high affinity to androgen receptor. The proliferation of
SZ95 cells is not inhibited by CPA, RU 58841 or RUM, which is due to the
absence of AR in these cells in our cell culture condition. For cutaneous
application nano- and microdispersion were produced based on experience with
SLN formulation with compritol and precirol as lipid phase and the tenside
poloxamer 188, respectively. Despite of a low tendency of precirol for
crystallisation compared to compritol, particle stability was not
satisfactory. Changing from SLN to oil loaded NLC, we improved physical
stability of the particles. Replacing miglyol by the penetration enhancer
oleic acid stabilised the system too. To investigate the influence of the
particle size on CPA penetration, precirol based microparticles were produced
in addition. Light microscopy, DSC, particle size measurement as well as
parelectric spectroscopy served for physical characterisation of all
preparations. Using parelectric spectroscopy, the incorporation of CPA into
the matrix of mixture of solid and liquid lipids and solid microspheres was
detected. Curves obtained with solid lipid nanoparticle showed CPA attached to
particle surface. Skin penetration studies showed a twofold enhancement of CPA
over the cream in human epidermis following the application of NLC-O, NLC-M
and MS for 6 h. An about fourfold enhancement was seen following the
application of SLN while we did not achieve any improved uptake when testing
the nanoemulsion. The use of oleic acid as fluid phase of NLC did not increase
the penetration compared to miglyol-based NLC. In contrast, microparticles
seemed to decrease the CPA permeation. Thus, microparticles may allow reducing
systemic side effects in the therapy of hair follicle or sebaceous gland
diseases
