From amino acids to proteins: on the parametrization and automation of molecular simulation

Abstract

Molekulardynamiksimulationen haben sich über die letzten Jahrzehnte zu einem weit verbreiteten und zuverlässigen Werkzeug entwickelt. Der Schlüssel dazu war sowohl die ständige Zunahme der Leistungsfähigkeit von Computern, als auch die Genauigkeit der ständig verbesserten Computermodelle. Das erste Ziel dieser Arbeit ist die weitere Verbesserung dieser Modelle durch die Reparametrisierung von Phosphaten und der Rückgratdihedrale von Aminosäuren in GROMOS Kraftfeldern. Phosphate sind nicht nur wichtig im Rückgrat von Nukleinsäuren und in Lipiden, sondern stellen auch eine der bedeutendsten Gruppen von post-translationalen Modifikationen in Proteinen dar, während die erwähnten Torsionspotentiale in jeder Peptid- oder Proteinsimulation verwendet werden und damit zu den am Häufigsten verwendeten Parametern zählen. Das zweite Ziel war die Herstellung einer Verbindung zwischen der experimentellen und theoretischen Analyse der Bindungseigenschaften von Antikörpern. Die hierfür entwickelte Methode erlaubt eine qualitative Vorhersage des Bindungsverhaltens durch Simulationen, ohne jedoch auf die schwierige Berechnung der freien Energie dieses Prozesses angewiesen zu sein. Um diese grossen Projekte standardisiert und automatisiert durchführen zu können, war die Entwicklung eines Prozessmanagers für automatisierte Simulationen und Analysen naheliegend: PROMETHEUS erlaubt die Definition und einfache Wiederverwendbarkeit einer Prozesslogik für eine beliebige Anzahl von Unterprozessen eines Projektes. Im Zusammenhang damit steht die Entwicklung eines Pakets in R, MDplot, das die Generierung und Bereitstellung von (publikationstauglichen) Graphiken vereinfacht und ein direktes Laden der Analysedaten einer Simulation ermöglicht. Diese Arbeit versucht, die Genauigkeit und Anwendbarkeit von Molekulardynamiksimulationen zu verbessern, indem geeignete Softwareanwendungen und Kraftfeldparameter zur Verfügung gestellt werden.Molecular dynamics simulations have evolved into a broadly used and reliable tool in recent decades. The key to this progress are both increasingly powerful computers and the higher accuracy of our computational models, which are constantly improved. This thesis' first goal is to support the latter developments by working on a better description of phosphate moieties and the amino acid backbone torsions in the context of GROMOS parameter sets. Phosphates are pivotal in the nucleic acids' backbone, lipids and as a major group of protein post-translational modifications. The backbone torsions on the other hand are utilized in every simulation using peptides and proteins and therefore of high importance. The second aim was to link simulations and experiments of antibodies by the establishment of an in-silico binding prediction approach. Experimentally verified, it allows to get a qualitative forecast on the antibodies' binding behaviour from simulations without the hassle to calculate full binding free energies. This type of large projects made an automated workflow, simulating multiple candidates automatically, highly advantageous. We have therefore implemented the molecular dynamics workflow manager PROMETHEUS. It allows to define a workflow logic for a distinct project and to subsequently perform the execution completely automated an arbitrary number of times for all subjobs part of the project. Furthermore, in order to readily see the results afterwards and to provide the user with publishable figures, the R package MDplot has been developed, which is able to parse and plot the simulation data directly. This work tries to push the boundaries of molecular dynamics simulations in terms of accuracy and applicability further, by provision of appropriate computational tools and force field parameterseingereicht von Mag. Christian MargreitterZusammenfassung in deutscher SpracheUniversität für Bodenkultur Wien, Dissertation, 2016OeBB(VLID)193109