Se presenta en modo esquemático la patología del Sistema Linfoide con exclusión de las leucemias. Se repasan las bases de la ontogenia linfoide. Se presenta en forma esquemática la patología no neoplásica, aguda y crónica. Como protipo de sindrome linfoproliferativo benigno se presenta la mononucleosis infecciosa. Se presentan los fundamentos de la génesis de las neoplasias sólidas del tejido linfático: los linfomas. Se mencionan las traslocaciones como alteraciones genéticas más frecuentes promotoras del crecimiento celular descontrolado. Se presenta con mayor detalle los acontecimientos patogénicos vinculados al virus de Epstein Barr. Se mencionan los criterios empleados para establecer la clasificación de los linfomas. Se presenta la clasificación de linfomas de la OMS y la clasificación de linfomas cutáneos de la EORTC. Se describen algunos ejemplos paradigmáticos de linfomas. Se muestra el Linfoma Hodgkin, la ontogenia de la célula de Reed Sternberg y las variantes histológicas de la enfermedad.Facultad de Ciencias Médica

Lima, María Silvia

Ponzinibbio, Carlos

SEDICI - Repositorio de la UNLP

Patología linfática
2017
Carlos Ponzinibbio- Marìa Lima
2El tejido linfático
otorga la base
celular al
Sistema inmune
Todas la células linfoides tiene origen en un precursor 
común de la médula ósea
El desarrollo de anticuerpos monoclonales ha permitido reconocer 
diferentes poblaciones y estadios de células linfoides
5Las células T 
completan su 
diferenciación 
en el timo para
emigrar del 
mismo como
células colabo-
radoras o supre-
soras
Las células B avanzan 
en su diferenciación en
la médula ósea para 
emigrar y completar su
diferenciación en los
órganos linfoides periféricos
6Esquema de la estructura de un ganglio linfático normal
7Las células B migran a los centros germinativos de los ganglios 
Linfáticos. El encuentro con el Ag en las CPA induce su evolución 
a centroblastos > centrocitos > células plasmáticas/
células B de memoria 
En el centroblasto se produce la hipermutación somática necesaria 
para responder  al antígeno que dio origen a la respuesta
En la progresión en la ontogenia linfoide T las células no solo varían en su 
localización en el timo, sino también cambian la expresión en superficie
10
GANGLIO LINFATICO NORMAL
• PATOLOGÍA DEL 
TEJIDO  
LINFÁTICO
Reactiva o no 
neoplásica
Neoplásica
11
Mayo 2017 Cátedra de Patología B 12
LINFADENITIS 
AGUDAS : microorganismos (piógenos o no), detritus 
celulares, material extraño.
Clínica: tétrada de Celso
CRONICAS
 Inespecífica:  3 patrones histológicos:
• HIPERPLASIA FOLICULAR (zona B)
• HIPERPLASIA PARACORTICAL (zona T)
• HISTIOCITOSIS SINUSAL (HIPERPLASIA RETICULAR) 
•  Específica (TBC, Sarcoidosis, Arañazo de Gato) 
Clínica: adenomegalia moderada, con cierta dureza
Hiperplasia ganglionar linfática
13
Aumento del número de células
Folicular Paracortical Sinusoidal
14
La Mononucleosis Infecciosa es un
síndrome linfo-proliferativo auto-
limitado causado por la infección con
el Virus de Epstein Barr. Inicialmente
el VEB infecta las células epiteliales
de la orofaringe. De allí la infección
se transmite a los linfocitos B,
utilizando el receptor CD21. La
infección produce inicialmente un
proliferación policlonal de linfocitos
B que es contenida por una
respuesta inmune celular y humoral
en aprox 6 semanas
Patología neoplásica del tejido 
linfoide
Las neoplasias del tejido linfoide 
pueden ser líquidas ( leucemias ) o 
sólidas ( linfomas)
15
16
17
Linfoma B difuso de grande células de la órbita
Los Linfomas son 
neoplasias 
sólidas del tejido 
linfático
19
Mecanismos generales de linfomagénesis
1) Alteraciones genéticas y epigenéticas
– activación de oncogenes por traslocaciones
– amplificaciones, mutaciones puntuales
– inactivación de antioncogenes
– Disregulación por miRNA
2) infecciones por virus oncogénicos
• VEB
• HTLV-1
• HIV
3)Estimulación antigénica y selección
4) inmunodeficiencias
SIDA-Trasplante
20
La traslocación 8;14 yuxtapone el oncogen c-myc al promotor
de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas
El oncogen c-myc es un factor de trascripción nuclear que promueve
la expresión de variedad de genes y la proliferación celular
21
Traslocaciones: t(8;14)
VjIgh  c-myc
c-myc
Proliferación celular
22
Caracterización de la expresión de genes en tres subtipos 
de linfomas B de grandes células:
LNH B activado, LNH B centro-germinal, LNH primario mediastinal
23
Virus: EBV
Gp 350     gp 85
CD 21     HLA DR
B
B
EBNA     LMP
VEB
G0 G1
Infección lítica inicial de Linfocitos B
24
25
Fase lítica inicial
BRLF1
BZLF1 EZH2
Tri-metilación
Histona H3
Silenciamiento
transcripcional
Re-infección de Linfocitos B
26
Proliferación B policlonal siguiendo a la infección 
de las células B por el VEB 
27
EBNAs
Respuesta
Inmune 
humoral 
y celular
Le respuesta inmune inicial controla la 
proliferación de céluas B infectadas, pero algunas 
de ellas permanecen con un episoma viral 
28
Célula B de memoria
Centro germinativo
La persistencia del episoma viral determina la 
expresión de proteínas de latencia de membrana 
en la célula infectada
29
LMP
30
Acorde al estado de competencia inmune del huésped y
de la expresión de proteínas de latencia reguladas por 
el episoma conformado por el VEB en el tiempo se 
pueden desarrollar diferentes neoplasias
EBNA: EBV nuclear associated
1, 2 ,3A, 3B, 3C
LMP: Latent membrane proteins
1, -2ª,-2B
miRNA
EBER: EBV encoded small RNA
1, 2 
31
Programa de 
LATENCIA
Promotores  
Activados
Transcriptos de 
Latencia
Tipo de Linfoma
Tipo I Qp, Oc ENA-1, EBERs Burkitt
Tipo II Cp, LMP-1p EBNA-1, LMP 1 / 2, 
EBERs
Hodgkin
Tipo III Wp, Cp, 
LMP-1p/2Ap
EBNAs, LMPs
EBERs, miRNA
Linfoma asociado a SIDA
Linfoma post-trasplante
LDGCB
32
?
CD 21VEB
Gp350
ADNv EBERs
EBNALMP-1
IL-10
IgM
IL-10
IgM
Proliferación
EBERs
EBNA
LMP-1
Célula B memoria
Latencia t III
S. Inmune
CG
C
-m
yc
Burkitt
SLP-PT
HIV
SNC
Inmunoblástico
Burkitt
LDGC
E
st
im
ula
cion anti génica
Bcl-6
Bcl-6
Rel
Jak-2
MDM
NF Bk
C-Flip
STAT
CD 95
Representación esquemática
de la patogenia de las 
neoplasias asociadas a 
la infección por VEB
L Hodgkin
33
Virus: HTLV- 1
Human T Leukemia Virus: retrovirus
CD  4 T
Myc , myb , fos , jun
T
T
T
T
La proteína tax expresada en las células infectadas determina  la 
sobre-expresión de varios factores de transcripción nucleares
34
Infección por VIH
-El Virus de Inmunodeficiencia Humana infecta los Linfocitos
colaboradores -CD4-.
-La pérdida de esta subpoblación linfoide determina la
incapacidad de realizar una respuesta inmune adecuada.
-Si bien el VIH no es en sí mismo oncogénico, la disrupción
de la capacidad de respuesta inmune constituye un terreno 
fértil para el desarrollo de linfomas.
-En este caso, el VEB puede actuar como un virus iniciador de 
Tumor
-El VEB puede rescatar de la apoptosis a células B centro-
geminales
Neoplasias Linfoides
36
Neoplasias de 
Células B Precursoras
Discrasias de
Células Plasmáticas
Neoplasias de 
Células T Precursoras
Neoplasias de 
Células B Periféricas
Pre-Centro-
Germinativas Centro- germinativas
Zona Marginal
MALT
Neoplasias de 
Células T Periféricas

38
39
40
41
42
43
Linfoma Difuso de Grandes células B
44
Célula de Reed-Sternberg en el corte histológico 
de un ganglio de Linfoma Hodgkin
45
Criterios básicos para la ubicación de Linfomas-No-Hodgkin
47
La clasificación de los linfomas se realiza en 
base a la relación entre la célula de origen 
transformada y su contraparte normal.
Las subpoblaciones linfoides y sus diferentes 
estadios ontogénicos explican la gran diversidad 
de linfomas.
Para ordenar los linfomas se tiene en cuenta 
que cada entidad sea reconocible como tal en 
base a :
- Aspectos clínicos
- Histopatología
- Inmuno-marcación
- Marcadores genéticos
Linfomas de células B Precursoras
Linfoma/Leucemia Linfoblástico B TdT, CD19+, CD79a+, PAX-5+ 
Linfomas de Células B Periféricas
Linfoma Linfocítico Difuso/ Leucemia Linfática Crónica CD5+/CD23+, CD20+, sIgs
Linfoma de Células del Manto CD5+/CD23-, CD20+, IgM/IgD t(11;14) Ciclina D1
Linfoma linfoplasmocítico / Waldenström CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, SIgM del6q21
Linfoma Folicular CD19+, CD20+, CD22+, CD10+, SIgM7G/A t(14;18) bcl-2
Linfoma de Zona Marginal: MALT CD19+, CD20+, CD22+ t(11;18) CIAP2/MALT1
Linfoma de Zona Marginal: Ganglionar (  monocitoide) CD19+, CD20+, sIgD+-
Linfoma de Zona Marginal Esplénico CD19+, CD20+, sIgD+
Linfoma Difuso de Grandes Células B CD19+, CD20+, CD22+,CD79a, Sig bcl-6
Linfoma B Primario de mediastino CD20+, CD79a+, sIg-, CD30+ PAX5, PU.1
Linfoma 
Plasmoblástico (asociado a HIV) CD138+
Linfoma Primario 
de Efusiones (asociado a HIV x VH8) CD30+, CD38+, CD138+
Linfoma de Burkitt CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, SIgM t(8;14) c-myc
49
Linfomas de Células T y NK
Linfomas de Células T Precursoras
Linfoma Linfoblástico T CD3+
Linfomas de Células T periféricas
Linfoma Angioinmunoblástico T
Leucemia Linfoma T del Adulto HTLV-1
Linfomas de Células T periféricas, sin especificar
Linfoma de Grandes Células Anaplásicas CD30
Linfoma T asociado a eneteropatía
Linfoma T hepatoesplénico
Linfoma T nasal
50
Linfomas cutáneos de células T o NK
Mycosis Fungoides
Variantes y subtipos de MF
MF foliculotrópica
Reticulosis Pagetoide
Piel laxa granulomatosa
Sindrome de Sézary
Leucemia-linfoma T del adulto
Sindromes linfoproliferativos CD 30+
Linfoma cutáneo primario de grandes células anaplásicas
Papulosis linfomatoide
Linfoma de células T tipo panniculitis subcutánea
Linfoma de células NK/T extranodal nasal
Linfoma de células T periféricas cutáneo primario
Linfoma cutáneo epidermotropo CD 8+ agresivo
Linfoma T g/d cutáneo
Linfoma T CD 4+ pleomórfico cutáneo
Linfomas cutáneos de células B
Linfoma B cutáneo de zona marginal
Linfoma folicular cutáneo primario
Linfoma difuso de grandes células B de la pierna
Linfoma difuso de grandes células B, otros
Linfoma B intravascular
Neoplasia precursora hematológica
Neoplasia hematodérmica CD 4+/CD 56+
51
Estadificación
( Extensión de la enfermedad en el huésped afectado)
I
II
III
IV
-Fiebre
-Sudoración
nocturna
-Pérdida  de
peso
A   vs   B
52
Linfoma linfocítico Difuso
(Leucemia linfática crónica B)
• Edad avanzada
• Curso Indolente
• Estadio IV (Infiltración de MO)
• Incurable
• Sobrevida prolongada
• CD20+, CD 5+, CD 23+
• Del 13q14: presente en 60 %,. microRNAs: miR15a
• y  miR 16-1 (genes supresores de tumor)
• Ganancia de función de NOCHT
• Señalización via BrutonTyrK
• mutación p 53: presente en 10 % . La frecuencia aumenta 
en los casos de evolución al Sindrome de Richter
53
Linfoma linfocítico de 
células 
pequeñas/leucemia 
linfática crónica 
(ganglio linfático)
54
Linfoma Folicular
• 25% de LNH
• Edad 50 a
• Indolente, incurable
• Estadío IV (al momento diagnóstico)
• 30%  LNH difuso de grandes células B
• t(14;18)(q32;q21): yuxtaposición de bcl-2 al 
locus IgH segmento J 
• Sobreexpresión de Bcl-2 folicular 
supervivencia celular
• MLL2 > DNAMT(epigenética)
• IHQ: CD20+, CD10+, Bcl-6, Bcl-2
55
Linfoma folicular 
(ganglio linfático)
56
Expresión de BCL2 en folículos reactivos y 
neoplásicos. La proteína BCL2 fue detectada 
mediante una técnica inmunohistoquímica que 
produce una coloración marrón
Linfoma de Zona Marginal
57
58
Linfomas de Zona marginal: LNH de tipo MALT
• 60 años
• Indolente, localizado
• Diseminación tardía
• Antecedente inflamación crónica autoinmune o infecciosa:
– Helicobacter pylorii: asociado al LNH MALT gástrico. 
– T. De Hashimoto: LNH MALT de tiroides
• t(11;18)=API2/MLT. T(1;14)=bcl-10
• IHQ: CD20+, Bcl-2
59
Linfoma de la zona marginal Esplénico
Bazo Sangre periférica
60
Linfomas Difusos de Grandes Células B
• 70% de LNH agresivos
• 60 años
• Anillo de Waldeyer
• Alteraciones en 3q27(BCL-6) y en la enzima AID inhibn la 
progresión de la ontogenia del las células centro-
germinativas (congelamiento)
• Alteraciones de genes modificadores de histonas
• IHQ: CD20+, CD10+, Bcl-6
Linfomas Difusos de Grandes Células B
61
Alteraciones genéticas ABC GCB PMBL
t(14;18) BCL-2 0 40-50 % 20%
Amplificación BCL-2 34% 10% 16%
t(3;Vs) BCL-6 25% 10% 20%
Amplificación 3q 25% 0 <5 %
Amplificación 9q24 5% 0 45%
Deleción/mutación PRDM1 25% 0
Amplificación REL 0% 15% 25%
t(;14) MYC 5-10% de todas las variantes
del p53 aprox 20 % de todas las variantes 
LDGCB
Linfoma de células del manto
63
t(11;14) Sobre-expresión de Ciclina D-1
Linfoma de células del manto
64
Linfoma de células del manto
(expresión leucémica)
65
66
British Journal of Surgery
Volume 46, Issue 197,
pages 218–223,
November 1958
Denis Burkitt
1911-1993
LMP-1
EBNA-2
EBNA-1
vIL-10 HLA
TRAF /RIP
Ciclina D1
SRC
NF-kB
Replicación del episoma
JAK-STAT
68
Linfoma de Burkitt
• Variantes de Linfoma de Burkitt :
– epidémico (EBV)
– esporádico (15-30% EBV)
– Asociado a Inmunodeficiencia
• rupturas de 8q 14 en 100 %  ( sobreexpresión c-myc), 
translocaciones:
- t(8;14)(q24;q32) :  80 % = c-myc-IgH
- t(2;8)(p11;q24) :   15 % = c-myc-Igk
- t(8;22) (q24;q11):   5 % = c-myc -Igl
oncogen c-myc: fosfoproteína reguladora transcripcional de la 
proliferación celular (MYC/MAX)
69
Linfoma de 
Burkitt
Acetilación de histonas
Reducción de adhesión celular
Aumento de motilidad celular
Aumento de actividad de telome
rasa
Aumento de síntesis proteica
Intensificación de auto-renovación
Re-programación de células
somáticas
c-myc: 
70
Linfoma de Burkitt
71
Leucemias/Linfomas de Células 
precursoras
• Leucemia Linfoblástica Aguda (predominio B, niños)
• Linfoma Linfoblástico (predominio T, adolescentes)
– Masa mediastinal + adenomegalias + 
hepatoesplenomegalia + síntomas “B”
– IHQ: CD2+, CD7+ (triple -)
– Altamente agresivo, tratamiento urgente
72
Leucemia/linfoma linfoblástica aguda
73
Linfomas con afectación cutánea constante
• Linfocito T periférico, CD4+
• 60 años, indolente
• Piel protegida del sol
• Mycosis Fungoides:
– Parche Eccematoso  Placa  Nódulo
– Infiltración epidérmica por linfocitos T CD4+
• Enfermedad de Sézary:
– Eritrodermia exfoliativa + linfocitos cerebriformes en SP + 
linfadenopatías
74
Linfomas asociados a infeccion viral: HIV
• 60 veces mas frecuente que en no SIDA
• En 3 % de pacientes con SIDA
• Menor edad, múltiples sitios extranodales
• 90% B
• Variantes:
– L.Burkitt (EBV)
– LNH Difuso de Grandes Células B (20-40% EBV, 1io SNC)
– PEL (L. 1io de Cavidades) (HHV-8 + EBV)
75
Linfomas asociados a virus: HIV
(SNC)
76
Sarcoma de Kaposi en mucosa digestiva en portador VIH
77
Adenomegalias en el mismo paciente. Biopsia: linfoma Hodgkin
78
LNH PRIMARIO DE SNC
79
Linfoma primario de efusiones (PEL) en portador VIH
80
Linfomas asociados a virus: HTLV-1
( único retrovirus oncogénico para el hombre)
• = Leucemia /Linfoma de Células T del Adulto, HTLV-1+
• Endemia: Japón, Africa occidental, Caribe
• HTLV-1 infecta linfocitos T CD4+ integración de gen tax
prolif. Policlonal prolif. Clonal: Linfoma
• Adenomegalias+ hepatoesplenomegalia + afectación cutánea 
+ linfocitosis + hipercalcemia
• Enfermedad progresiva y fatal
81
HTLV- 1
CD  4 T
Myc , myb , fos , jun
T T
T
T
82
83
84
Corte histológico de un ganglio de un Linfoma Hodgkin. 
Se destaca la presencia de una célula de Reed-Sternberg en el centro
85
Linfoma de Hodgkin
Definida por la presencia de células de Reed Sternberg
Variantes histológicas:
LH  predominio linfocitario
nodular
LH Clàsico:
Predominio linfocitario
difuso
Esclerosis nodular
Celularidad Mixta
Depleción linfocitaria
86
Linfoma de Hodgkin
= Linfoma con escaso componente tumoral (células de Reed 
Sternberg) abundante estroma e historia natural de 
diseminación y evolución particular: (extension por
contigûidad)
• Variantes histológicas:
– L H Predominio linfocitario nodular
– L H Clásico:
• Rico en linfocitos
• Esclerosis nodular
• Celularidad Mixta
• Depleción linfocitaria
87
CELULA DE REED-STERNBERG
• Célula grande con abundante citoplasma basófilo, 
con núcleo bilobulado y nucléolo eosinofílico
prominente
• Variantes:
– Célula de Hodgkin: mononuclear
– Célula momificada: núcleo picnótico
– Célula lacunar
• Inmunofenotipo: CD15+, CD30+
• Secreción de citoquinas y quemoquinas que atraen a las 
células inflamatorias acompañantes
88
Orígen centro-germinativo de la célula de Reed Sternberg
Evasión de la apoptosis
89
IL10
IL6
IL5
CD30   CD30L
TNFb
bFGFCD40
CD40L
C-MET
HGF
GM-CSF
TGFb
Th1
Th2
Interacción de la célula de Reed-Sternberg con diferentes
tipos de células de la estroma ganglionar
Annual Reviews
Señalizaciòn vía 
PD1-PD1L
como mecanismo
de paralización
de respuesta inmune
91
Células de Reed-Sternberg y variantes
92
LINFOMA HODGKIN CLASICO: 
ESCLEROSIS NODULAR
• Nódulos con células de R-S 
lacunares, linfocitos y 
eosinófilos, separados por 
bandas de colágeno
• 70% de LHC
• 80% afecta mediastino
• 10-40% relacionado a EBV
• Estadío II, 40% B
93
94
LINFOMA HODGKIN CLASICO: 
CELULARIDAD MIXTA
• células de R-S clásicas inmersas en 
un infiltrado difuso, de células 
inflamatorias variadas (linfocitos, 
células plasmáticas, eosinófilos, 
neutrófilos, e histiocitos)
• 20-25% de LHC
• Mas frecuente en varón, y en HIV+
• 70% relacionado a EBV (Latencia II)
• Estadio III o IV, B
95
LINFOMA HODGKIN CLASICO:
RICO EN LINFOCITOS
• Proliferación nodular o difusa 
con presencia de células R-S 
mono y multinucleadas 
dispersas, rodeadas de 
linfocitos T
• 5% de los LHC
• Predominio masculino
• Estadío I, II
96
LINFOMA HODGKIN CLASICO:
DEPLECION LINFOCITARIA
• Proliferación difusa rica en 
células de R-S, con depleción de 
linfocitos reactivos
• <5% de los LHC
• Predominio masculino, asociado 
a HIV y países subdesarrollados
• Estadío IV
97
LINFOMA HODGKIN PREDOMINIO 
LINFOCITARIO NODULAR
• Neoplasia de células B, con 
crecimiento nodular
• Célula L&H (linfocítica y/o 
histiocítica), CD20+, CD79a, PAX5
• Fondo: células foliculares 
dendríticas, histiocitos  y linfocitos 
no neoplásicos B y T
• Estadío I
• Predominio masculino
Muchas
Gracias


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Patología Linfática

El Servicio de Difusión de la Creación Intelectual

Servicio de Difusión de la Creación Intelectual

Patología linfática2017Carlos Ponzinibbio- Marìa Lima2El tejido linfáticootorga la basecelular alSistema inmuneTodas la células linfoides tiene origen en un precursor común de la médula óseaEl desarrollo de anticuerpos monoclonales ha permitido reconocer diferentes poblaciones y estadios de células linfoides5Las células T completan su diferenciación en el timo paraemigrar del mismo comocélulas colabo-radoras o supre-sorasLas células B avanzan en su diferenciación enla médula ósea para emigrar y completar sudiferenciación en losórganos linfoides periféricos6Esquema de la estructura de un ganglio linfático normal7Las células B migran a los centros germinativos de los ganglios Linfáticos. El encuentro con el Ag en las CPA induce su evolución a centroblastos > centrocitos > células plasmáticas/células B de memoria En el centroblasto se produce la hipermutación somática necesaria para responder  al antígeno que dio origen a la respuestaEn la progresión en la ontogenia linfoide T las células no solo varían en su localización en el timo, sino también cambian la expresión en superficie10GANGLIO LINFATICO NORMAL• PATOLOGÍA DEL TEJIDO  LINFÁTICOReactiva o no neoplásicaNeoplásica11Mayo 2017 Cátedra de Patología B 12LINFADENITIS AGUDAS : microorganismos (piógenos o no), detritus celulares, material extraño.Clínica: tétrada de CelsoCRONICAS Inespecífica:  3 patrones histológicos:• HIPERPLASIA FOLICULAR (zona B)• HIPERPLASIA PARACORTICAL (zona T)• HISTIOCITOSIS SINUSAL (HIPERPLASIA RETICULAR) •  Específica (TBC, Sarcoidosis, Arañazo de Gato) Clínica: adenomegalia moderada, con cierta durezaHiperplasia ganglionar linfática13Aumento del número de célulasFolicular Paracortical Sinusoidal14La Mononucleosis Infecciosa es unsíndrome linfo-proliferativo auto-limitado causado por la infección conel Virus de Epstein Barr. Inicialmenteel VEB infecta las células epitelialesde la orofaringe. De allí la infecciónse transmite a los linfocitos B,utilizando el receptor CD21. Lainfección produce inicialmente unproliferación policlonal de linfocitosB que es contenida por unarespuesta inmune celular y humoralen aprox 6 semanasPatología neoplásica del tejido linfoideLas neoplasias del tejido linfoide pueden ser líquidas ( leucemias ) o sólidas ( linfomas)151617Linfoma B difuso de grande células de la órbitaLos Linfomas son neoplasias sólidas del tejido linfático19Mecanismos generales de linfomagénesis1) Alteraciones genéticas y epigenéticas– activación de oncogenes por traslocaciones– amplificaciones, mutaciones puntuales– inactivación de antioncogenes– Disregulación por miRNA2) infecciones por virus oncogénicos• VEB• HTLV-1• HIV3)Estimulación antigénica y selección4) inmunodeficienciasSIDA-Trasplante20La traslocación 8;14 yuxtapone el oncogen c-myc al promotorde las cadenas pesadas de las inmunoglobulinasEl oncogen c-myc es un factor de trascripción nuclear que promuevela expresión de variedad de genes y la proliferación celular21Traslocaciones: t(8;14)VjIgh  c-mycc-mycProliferación celular22Caracterización de la expresión de genes en tres subtipos de linfomas B de grandes células:LNH B activado, LNH B centro-germinal, LNH primario mediastinal23Virus: EBVGp 350     gp 85CD 21     HLA DRBBEBNA     LMPVEBG0 G1Infección lítica inicial de Linfocitos B2425Fase lítica inicialBRLF1BZLF1 EZH2Tri-metilaciónHistona H3SilenciamientotranscripcionalRe-infección de Linfocitos B26Proliferación B policlonal siguiendo a la infección de las células B por el VEB 27EBNAsRespuestaInmune humoral y celularLe respuesta inmune inicial controla la proliferación de céluas B infectadas, pero algunas de ellas permanecen con un episoma viral 28Célula B de memoriaCentro germinativoLa persistencia del episoma viral determina la expresión de proteínas de latencia de membrana en la célula infectada29LMP30Acorde al estado de competencia inmune del huésped yde la expresión de proteínas de latencia reguladas por el episoma conformado por el VEB en el tiempo se pueden desarrollar diferentes neoplasiasEBNA: EBV nuclear associated1, 2 ,3A, 3B, 3CLMP: Latent membrane proteins1, -2ª,-2BmiRNAEBER: EBV encoded small RNA1, 2 31Programa de LATENCIAPromotores  ActivadosTranscriptos de LatenciaTipo de LinfomaTipo I Qp, Oc ENA-1, EBERs BurkittTipo II Cp, LMP-1p EBNA-1, LMP 1 / 2, EBERsHodgkinTipo III Wp, Cp, LMP-1p/2ApEBNAs, LMPsEBERs, miRNALinfoma asociado a SIDALinfoma post-trasplanteLDGCB32?CD 21VEBGp350ADNv EBERsEBNALMP-1IL-10IgMIL-10IgMProliferaciónEBERsEBNALMP-1Célula B memoriaLatencia t IIIS. InmuneCGC-mycBurkittSLP-PTHIVSNCInmunoblásticoBurkittLDGCEstimulacion anti génicaBcl-6Bcl-6RelJak-2MDMNF BkC-FlipSTATCD 95Representación esquemáticade la patogenia de las neoplasias asociadas a la infección por VEBL Hodgkin33Virus: HTLV- 1Human T Leukemia Virus: retrovirusCD  4 TMyc , myb , fos , junTTTTLa proteína tax expresada en las células infectadas determina  la sobre-expresión de varios factores de transcripción nucleares34Infección por VIH-El Virus de Inmunodeficiencia Humana infecta los Linfocitoscolaboradores -CD4-.-La pérdida de esta subpoblación linfoide determina laincapacidad de realizar una respuesta inmune adecuada.-Si bien el VIH no es en sí mismo oncogénico, la disrupciónde la capacidad de respuesta inmune constituye un terreno fértil para el desarrollo de linfomas.-En este caso, el VEB puede actuar como un virus iniciador de Tumor-El VEB puede rescatar de la apoptosis a células B centro-geminalesNeoplasias Linfoides36Neoplasias de Células B PrecursorasDiscrasias deCélulas PlasmáticasNeoplasias de Células T PrecursorasNeoplasias de Células B PeriféricasPre-Centro-Germinativas Centro- germinativasZona MarginalMALTNeoplasias de Células T Periféricas383940414243Linfoma Difuso de Grandes células B44Célula de Reed-Sternberg en el corte histológico de un ganglio de Linfoma Hodgkin45Criterios básicos para la ubicación de Linfomas-No-Hodgkin47La clasificación de los linfomas se realiza en base a la relación entre la célula de origen transformada y su contraparte normal.Las subpoblaciones linfoides y sus diferentes estadios ontogénicos explican la gran diversidad de linfomas.Para ordenar los linfomas se tiene en cuenta que cada entidad sea reconocible como tal en base a :- Aspectos clínicos- Histopatología- Inmuno-marcación- Marcadores genéticosLinfomas de células B PrecursorasLinfoma/Leucemia Linfoblástico B TdT, CD19+, CD79a+, PAX-5+ Linfomas de Células B PeriféricasLinfoma Linfocítico Difuso/ Leucemia Linfática Crónica CD5+/CD23+, CD20+, sIgsLinfoma de Células del Manto CD5+/CD23-, CD20+, IgM/IgD t(11;14) Ciclina D1Linfoma linfoplasmocítico / Waldenström CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, SIgM del6q21Linfoma Folicular CD19+, CD20+, CD22+, CD10+, SIgM7G/A t(14;18) bcl-2Linfoma de Zona Marginal: MALT CD19+, CD20+, CD22+ t(11;18) CIAP2/MALT1Linfoma de Zona Marginal: Ganglionar (  monocitoide) CD19+, CD20+, sIgD+-Linfoma de Zona Marginal Esplénico CD19+, CD20+, sIgD+Linfoma Difuso de Grandes Células B CD19+, CD20+, CD22+,CD79a, Sig bcl-6Linfoma B Primario de mediastino CD20+, CD79a+, sIg-, CD30+ PAX5, PU.1Linfoma Plasmoblástico (asociado a HIV) CD138+Linfoma Primario de Efusiones (asociado a HIV x VH8) CD30+, CD38+, CD138+Linfoma de Burkitt CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, SIgM t(8;14) c-myc49Linfomas de Células T y NKLinfomas de Células T PrecursorasLinfoma Linfoblástico T CD3+Linfomas de Células T periféricasLinfoma Angioinmunoblástico TLeucemia Linfoma T del Adulto HTLV-1Linfomas de Células T periféricas, sin especificarLinfoma de Grandes Células Anaplásicas CD30Linfoma T asociado a eneteropatíaLinfoma T hepatoesplénicoLinfoma T nasal50Linfomas cutáneos de células T o NKMycosis FungoidesVariantes y subtipos de MFMF foliculotrópicaReticulosis PagetoidePiel laxa granulomatosaSindrome de SézaryLeucemia-linfoma T del adultoSindromes linfoproliferativos CD 30+Linfoma cutáneo primario de grandes células anaplásicasPapulosis linfomatoideLinfoma de células T tipo panniculitis subcutáneaLinfoma de células NK/T extranodal nasalLinfoma de células T periféricas cutáneo primarioLinfoma cutáneo epidermotropo CD 8+ agresivoLinfoma T g/d cutáneoLinfoma T CD 4+ pleomórfico cutáneoLinfomas cutáneos de células BLinfoma B cutáneo de zona marginalLinfoma folicular cutáneo primarioLinfoma difuso de grandes células B de la piernaLinfoma difuso de grandes células B, otrosLinfoma B intravascularNeoplasia precursora hematológicaNeoplasia hematodérmica CD 4+/CD 56+51Estadificación( Extensión de la enfermedad en el huésped afectado)IIIIIIIV-Fiebre-Sudoraciónnocturna-Pérdida  depesoA   vs   B52Linfoma linfocítico Difuso(Leucemia linfática crónica B)• Edad avanzada• Curso Indolente• Estadio IV (Infiltración de MO)• Incurable• Sobrevida prolongada• CD20+, CD 5+, CD 23+• Del 13q14: presente en 60 %,. microRNAs: miR15a• y  miR 16-1 (genes supresores de tumor)• Ganancia de función de NOCHT• Señalización via BrutonTyrK• mutación p 53: presente en 10 % . La frecuencia aumenta en los casos de evolución al Sindrome de Richter53Linfoma linfocítico de células pequeñas/leucemia linfática crónica (ganglio linfático)54Linfoma Folicular• 25% de LNH• Edad 50 a• Indolente, incurable• Estadío IV (al momento diagnóstico)• 30%  LNH difuso de grandes células B• t(14;18)(q32;q21): yuxtaposición de bcl-2 al locus IgH segmento J • Sobreexpresión de Bcl-2 folicular supervivencia celular• MLL2 > DNAMT(epigenética)• IHQ: CD20+, CD10+, Bcl-6, Bcl-255Linfoma folicular (ganglio linfático)56Expresión de BCL2 en folículos reactivos y neoplásicos. La proteína BCL2 fue detectada mediante una técnica inmunohistoquímica que produce una coloración marrónLinfoma de Zona Marginal5758Linfomas de Zona marginal: LNH de tipo MALT• 60 años• Indolente, localizado• Diseminación tardía• Antecedente inflamación crónica autoinmune o infecciosa:– Helicobacter pylorii: asociado al LNH MALT gástrico. – T. De Hashimoto: LNH MALT de tiroides• t(11;18)=API2/MLT. T(1;14)=bcl-10• IHQ: CD20+, Bcl-259Linfoma de la zona marginal EsplénicoBazo Sangre periférica60Linfomas Difusos de Grandes Células B• 70% de LNH agresivos• 60 años• Anillo de Waldeyer• Alteraciones en 3q27(BCL-6) y en la enzima AID inhibn la progresión de la ontogenia del las células centro-germinativas (congelamiento)• Alteraciones de genes modificadores de histonas• IHQ: CD20+, CD10+, Bcl-6Linfomas Difusos de Grandes Células B61Alteraciones genéticas ABC GCB PMBLt(14;18) BCL-2 0 40-50 % 20%Amplificación BCL-2 34% 10% 16%t(3;Vs) BCL-6 25% 10% 20%Amplificación 3q 25% 0 <5 %Amplificación 9q24 5% 0 45%Deleción/mutación PRDM1 25% 0Amplificación REL 0% 15% 25%t(;14) MYC 5-10% de todas las variantesdel p53 aprox 20 % de todas las variantes LDGCBLinfoma de células del manto63t(11;14) Sobre-expresión de Ciclina D-1Linfoma de células del manto64Linfoma de células del manto(expresión leucémica)6566British Journal of SurgeryVolume 46, Issue 197,pages 218–223,November 1958Denis Burkitt1911-1993LMP-1EBNA-2EBNA-1vIL-10 HLATRAF /RIPCiclina D1SRCNF-kBReplicación del episomaJAK-STAT68Linfoma de Burkitt• Variantes de Linfoma de Burkitt :– epidémico (EBV)– esporádico (15-30% EBV)– Asociado a Inmunodeficiencia• rupturas de 8q 14 en 100 %  ( sobreexpresión c-myc), translocaciones:- t(8;14)(q24;q32) :  80 % = c-myc-IgH- t(2;8)(p11;q24) :   15 % = c-myc-Igk- t(8;22) (q24;q11):   5 % = c-myc -Igloncogen c-myc: fosfoproteína reguladora transcripcional de la proliferación celular (MYC/MAX)69Linfoma de BurkittAcetilación de histonasReducción de adhesión celularAumento de motilidad celularAumento de actividad de telomerasaAumento de síntesis proteicaIntensificación de auto-renovaciónRe-programación de célulassomáticasc-myc: 70Linfoma de Burkitt71Leucemias/Linfomas de Células precursoras• Leucemia Linfoblástica Aguda (predominio B, niños)• Linfoma Linfoblástico (predominio T, adolescentes)– Masa mediastinal + adenomegalias + hepatoesplenomegalia + síntomas “B”– IHQ: CD2+, CD7+ (triple -)– Altamente agresivo, tratamiento urgente72Leucemia/linfoma linfoblástica aguda73Linfomas con afectación cutánea constante• Linfocito T periférico, CD4+• 60 años, indolente• Piel protegida del sol• Mycosis Fungoides:– Parche Eccematoso  Placa  Nódulo– Infiltración epidérmica por linfocitos T CD4+• Enfermedad de Sézary:– Eritrodermia exfoliativa + linfocitos cerebriformes en SP + linfadenopatías74Linfomas asociados a infeccion viral: HIV• 60 veces mas frecuente que en no SIDA• En 3 % de pacientes con SIDA• Menor edad, múltiples sitios extranodales• 90% B• Variantes:– L.Burkitt (EBV)– LNH Difuso de Grandes Células B (20-40% EBV, 1io SNC)– PEL (L. 1io de Cavidades) (HHV-8 + EBV)75Linfomas asociados a virus: HIV(SNC)76Sarcoma de Kaposi en mucosa digestiva en portador VIH77Adenomegalias en el mismo paciente. Biopsia: linfoma Hodgkin78LNH PRIMARIO DE SNC79Linfoma primario de efusiones (PEL) en portador VIH80Linfomas asociados a virus: HTLV-1( único retrovirus oncogénico para el hombre)• = Leucemia /Linfoma de Células T del Adulto, HTLV-1+• Endemia: Japón, Africa occidental, Caribe• HTLV-1 infecta linfocitos T CD4+ integración de gen taxprolif. Policlonal prolif. Clonal: Linfoma• Adenomegalias+ hepatoesplenomegalia + afectación cutánea + linfocitosis + hipercalcemia• Enfermedad progresiva y fatal81HTLV- 1CD  4 TMyc , myb , fos , junT TTT828384Corte histológico de un ganglio de un Linfoma Hodgkin. Se destaca la presencia de una célula de Reed-Sternberg en el centro85Linfoma de HodgkinDefinida por la presencia de células de Reed SternbergVariantes histológicas:LH  predominio linfocitarionodularLH Clàsico:Predominio linfocitariodifusoEsclerosis nodularCelularidad MixtaDepleción linfocitaria86Linfoma de Hodgkin= Linfoma con escaso componente tumoral (células de Reed Sternberg) abundante estroma e historia natural de diseminación y evolución particular: (extension porcontigûidad)• Variantes histológicas:– L H Predominio linfocitario nodular– L H Clásico:• Rico en linfocitos• Esclerosis nodular• Celularidad Mixta• Depleción linfocitaria87CELULA DE REED-STERNBERG• Célula grande con abundante citoplasma basófilo, con núcleo bilobulado y nucléolo eosinofílicoprominente• Variantes:– Célula de Hodgkin: mononuclear– Célula momificada: núcleo picnótico– Célula lacunar• Inmunofenotipo: CD15+, CD30+• Secreción de citoquinas y quemoquinas que atraen a las células inflamatorias acompañantes88Orígen centro-germinativo de la célula de Reed SternbergEvasión de la apoptosis89IL10IL6IL5CD30   CD30LTNFbbFGFCD40CD40LC-METHGFGM-CSFTGFbTh1Th2Interacción de la célula de Reed-Sternberg con diferentestipos de células de la estroma ganglionarAnnual ReviewsSeñalizaciòn vía PD1-PD1Lcomo mecanismode paralizaciónde respuesta inmune91Células de Reed-Sternberg y variantes92LINFOMA HODGKIN CLASICO: ESCLEROSIS NODULAR• Nódulos con células de R-S lacunares, linfocitos y eosinófilos, separados por bandas de colágeno• 70% de LHC• 80% afecta mediastino• 10-40% relacionado a EBV• Estadío II, 40% B9394LINFOMA HODGKIN CLASICO: CELULARIDAD MIXTA• células de R-S clásicas inmersas en un infiltrado difuso, de células inflamatorias variadas (linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos, neutrófilos, e histiocitos)• 20-25% de LHC• Mas frecuente en varón, y en HIV+• 70% relacionado a EBV (Latencia II)• Estadio III o IV, B95LINFOMA HODGKIN CLASICO:RICO EN LINFOCITOS• Proliferación nodular o difusa con presencia de células R-S mono y multinucleadas dispersas, rodeadas de linfocitos T• 5% de los LHC• Predominio masculino• Estadío I, II96LINFOMA HODGKIN CLASICO:DEPLECION LINFOCITARIA• Proliferación difusa rica en células de R-S, con depleción de linfocitos reactivos• <5% de los LHC• Predominio masculino, asociado a HIV y países subdesarrollados• Estadío IV97LINFOMA HODGKIN PREDOMINIO LINFOCITARIO NODULAR• Neoplasia de células B, con crecimiento nodular• Célula L&H (linfocítica y/o histiocítica), CD20+, CD79a, PAX5• Fondo: células foliculares dendríticas, histiocitos  y linfocitos no neoplásicos B y T• Estadío I• Predominio masculinoMuchasGracias

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Patología Linfática

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