Megalin genetic polymorphisms and individual sensitivity to the ototoxic effect of cisplatin

Abstract

Cisplatin wird in der pädiatrischen Onkologie mit Erfolg bei der Behandlung verschiedener Tumoren eingesetzt. Die hohe therapeutische Effektivität wird jedoch durch die Oto- und Nephrotoxizität limitiert. Histologische Untersuchungen zeigen nach Cisplatin-Gabe eine vermehrte Akkumulation von Cisplatin-DNA-Addukten in den proximalen Tubuluszellen der Niere und den Marginalzellen der Stria vascularis des Innenohrs. In beiden Geweben wird der LDL-Rezeptor Megalin hoch exprimiert. Megalin ist verantwortlich für die Endozytose verschiedener Moleküle, unter anderem auch der ebenfalls oto- und nephrotoxischen Aminoglykoside. Ein Zusammenhang zwischen der Aminoglykosid-Toxizität und Megalin konnte bereits hergestellt werden. Unter der Hypothese, dass Megalin an der Cisplatin-induzierten Ototoxizität beteiligt ist, untersuchten wir die Häufigkeit der Single-Nucleotide-Polymorphismen (SNP) rs2075252 und rs4668123 bei je 25 Patienten mit und ohne Entwicklung einer Hörstörung nach Cisplatin-Therapie. Eingeschlossen wurden nur Patienten ohne zusätzliche ototoxische Medikation, kranielle Bestrahlung oder vorbestehenden Hörschaden. Das A-Allel des SNPs rs2075252 trat signifikant häufiger in der Gruppe mit als in der ohne Hörstörung auf (0.32 vs. 0.14) (chi2=5.83, p<0.02; OR 3.45; 95%CI 1.11-11.2). Diese Untersuchung läßt erstmals eine Beteiligung des Megalins an der Pathogenese der Cisplatin-Ototoxizität vermuten