Amiodarone (AD) is a bi-iodinated benzofuran derivative, classified as Class III anti-arrhythmic drug. Despite its therapeutic potential, AD inflicts several cardiac and extra-cardiac side effects. Being a cationic amphiphilic drug, AD exhibits high lipophilicity. This aids in the accumulation of the drug and its metabolite, N-desethylamiodarone (DEA) in high lipid containing organs viz adipose tissue, thyroid, liver, lungs and so on, thereby causing potentially harmful off-target effects. Although AD mediated thyroid and ophthalmic effects are more prevalent, AD-induced pulmonary toxicity (AIPT) is often fatal. Severe pulmonary toxicity has been reported in patients receiving even low doses of AD. Pulmonary fibrosis is one of the most frequently reported manifestations of AIPT. Although the precise molecular mechanism underlying AIPT still remains obscure, interplay between several direct and indirect mechanisms such as cytotoxic insult, immune mediated inflammatory process and angiotensin system activation might contribute towards the development of AIPT. Direct exposure to AD has been shown to induce apoptosis in various mammalian lung cell types including the human alveolar epithelial cells (AECs) in vitro. Apoptosis of alveolar epithelial cells (AECII) has been suggested to be a prime factor driving the development of pulmonary fibrosis.
Collectively, the present study demonstrates that a) AD-induced AECII apoptosis is LC3B dependent and thus AD-induced macroautophagy is anti-survival in AECII b) AD increases oxidative stress and drives aberrant mitophagy via p62 resulting in AECII apoptosis c) AD-induced autophagy is HO-1 independent.Amiodaron (AD) ist ein bi-iodiniertes Benzofuran-Derivat welches als Klasse-III Antiarrhythmikum klassifiziert ist. Trotz des therapeutischen Potentials weist AD mehrere Nebenwirkungen innerhalb und außerhalb des Herz-Kreislaufs auf.Als kationisches amphiphiles Molekül ist AD hoch lipophil. Dies führt zur Anreichunerung des Moleküls und seines Metabolits, N-Desethylamiodaron (DEA) in Organen mit hohem Lipid-Anteil wie unter anderem Adiposem Gewebe, Schilddrüse, Leber und Lunge, welches potentiell schädliche Nebenwirkungen verursacht. Obwohl AD-vermittelte Effekte auf Schilddrüse und Sehorgane häufiger auftreten, ist AD verursachte Lungen-Toxizität (AIPT) häufig tödlich. Selbst in Patienten die nur geringe Mengen von AD zu sich genommen haben, wurde von schwerer Lungen-Toxizität berichtet.Lungenfibrose ist eine der am häufigsten gemeldeten Symptome von AIPT. Obwohl der genaue molekulare Mechanismus von AIPT noch unbekannt ist, kann die Entwicklung von AIPT durch Zusammenspiel von mehreren direkten und indirekten Mechanismen wie zytotoxische Schädigung, Immunsystem-basierte Entzündungsprozesse und Aktivierung des Angiotensin-Systems unterstützt werden. Es wurde gezeigt, dass direkte Exposition von AD in verschiedenen Säugetier-Lungen-Zelltypen wie humanen alveolaren Epithelzellen (AECs) in vitro Apoptose auslösen kann. Apoptose der alveolaren Epithelzellen (AECII) gilt als einer der wichtigsten Faktoren für die Entwicklung der Lungenfibrose.
Zusammengefasst zeigt die aktuelle Studie, dass a) AD-induzierte AECII Apoptose LC3B-abhängig ist und damit AD-induzierte Makroautophagie einen Anti-Überlebensfaktor für AECII darstellt, b) AD den oxidativen Stress erhöht und anomale Mitophagie mittels p62 antreibt was in AECII Apoptose resultiert, c) AD-induzierte Autophagie HO-1 unabhängig ist
