The detection of clinical and biological associations in different alleles and genotypes allows to create the fundament for development methods, which help to identify risk of side-effects in patients with schizophrenia, who received long-term antipsychotics treatment. The aim of this study was to analyze the role of polymorphic variants of genes cytochrome P-450 system and multi-drug resistance gene (MDR1) in pathogenesis of druginduced hyperprolactinemia in schizophrenia patients. In our research were detected statistically significant associations between polymorphic variants of multi-drug resistance gene and hyperprolactinemia which suggest this gene involvement in pathogenesis of this side-effect

Воронина, Е. Н.

Пожидаев, И. В.

Electronic archive of Tomsk Polytechnic University

XIV МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ СТУДЕНТОВ, АСПИРАНТОВ И МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ «ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ НАУК» 130  Россия, Томск, 25-28 апреля 2017 г. Том 4. Биология и фундаментальная медицина      ИССЛЕДОВАНИЕ АССОЦИАЦИЙ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ СИСТЕМЫ ЦИТОХРОМОВ Р–450 И ГЕНА БЕЛКА МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ С РАЗВИТИЕМ ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННОЙ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ И.В. Пожидаев1,2, Е.Н Воронина3 Научные руководители: профессор, д.м.н. С.А. Иванова, профессор, д.б.н. В.Н. Стегний 1 «НИИ Психического Здоровья» Томский НИМЦ, Россия, г. Томск, ул. Алеутская 4, 634014 2Национальный исследовательский Томский государственный университет,  Россия, г. Томск, пр. Ленина, 36, 634050 3Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Россия, г. Новосибирск, пр. Ак. Лаврентьева 8, 630090 E-mail: craig1408@yandex.ru  A STUDY OF ASSOCIATIONS OF POLYMORPHIC VARIANTS OF CYTOCHROME P-450 SYSTEM GENES AND MULTI-DRUG RESISTANCE GENE WITH THE DEVELOPMENT OF DRUG-INDUCED HYPERPROLACTINEMIA IN PATIENTS WITH SCHIZOPHRENIA I.V. Pozhidaev1,2, E.N. Voronina3 Scientific Supervisor: Prof., M.D. S.A. Ivanova, Prof. Doctor of Sc. V.N. Stegniy 1"Mental Health Research Institute", Tomsk National Research Medical Center, Russia, Tomsk, Aleutskaya st., 4, 634014 2Tomsk State University, Russia, Tomsk, Lenina av., 36, 634050 3Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine SB RAS, Russia, Novosibirsk, Lavrentiev av., 8, 630090 E-mail: craig1408@yandex.ru  Abstract. The detection of clinical and biological associations in different alleles and genotypes allows to create the fundament for development methods, which help to identify risk of side-effects in patients with schizophrenia, who received long-term antipsychotics treatment. The aim of this study was to analyze the role of polymorphic variants of genes cytochrome P-450 system and multi-drug resistance gene (MDR1) in pathogenesis of drug-induced hyperprolactinemia in schizophrenia patients. In our research were detected statistically significant associations between polymorphic variants of multi-drug resistance gene and hyperprolactinemia which suggest this gene involvement in pathogenesis of this side-effect.  Актуальность. В терапии шизофрении широко применяются антипсихотические препараты, которые наряду с антипсихотическим действием обладают спектром побочных эффектов [1].  Основное число побочных эффектов атипичных антипсихотиков при их длительном использовании реализуется по нейроэндокринному механизму [2,3]. Одним из распространенных побочных эффектов этих препаратов является гиперпролактинемия, которая существенно снижает качество жизни пациентов, а также требует замены лекарственного средства или назначения корригирующих средств, что в целом затрудняет XIV МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ СТУДЕНТОВ, АСПИРАНТОВ И МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ «ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ НАУК» 131  Россия, Томск, 25-28 апреля 2017 г. Том 4. Биология и фундаментальная медицина      продолжение антипсихотической терапии. Причем, несмотря на достаточно широкий спектр возникающих при терапии антипсихотиками пролактин–ассоциированных побочных эффектов, представленность гиперпролактинемии в статусе больных далеко не всегда коррелирует с уровнем пролактина в крови [4]. В результате нами были выбраны, в качестве генов–кандидатов на роль ответственных за особенности антипсихотического эффекта нейролептиков, гены системы цитохромов P–450 CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19, а также ген белка множественной лекарственной устойчивости MDR1. Цель работы: исследование роли полиморфных вариантов генов системы цитохромов Р-450 CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19 и гена белка множественной лекарственной устойчивости MDR1 в патогенезе развития лекарственно-индуцированной гиперпролактинемии у пациентов с шизофренией. Материалы и методы.  Исследование проводили после получения информированного согласия: в исследование включили 446 пациентов, этнически русских, из них 225 женщин и 221 мужчина, средний возраст 42,1±1,4 (от 18 до 77 лет включительно) с диагнозом параноидной шизофрении в соответствии с диагностическими критериями МКБ–10. ДНК выделяли из венозной крови стандартным фенол-хлороформным методом. Определение содержания гормона пролактина в сыворотке крови проводили иммуноферментным методом. Генотипирование по генам CYP1A2, MDR1 проводилось в учреждении геномного анализа, лаборатории генетики университета Гронингена, с использованием The MassARRAY® System by Agena Bioscience™. Контрольные измерения концентрации ДНК производили на приборе Thermo Scientific NanoDrop 8000 UV–Vis Spectrophotometer. Генотипирование по генам CYP2D6, CYP2C19 проводили на базе лаборатории фармакогеномики ИХБФМ СО РАН г. Новосибирска. Результаты. Все пациенты с шизофренией были разделены на две группы: с гиперпролактинемией (для женщин уровень пролактина должен быть более 25 нг/мл; для мужчин – более 20 нг/мл) и без гиперпролактинемии. Анализ генов системы цитохромов Р–450 (CYP1A2*1F, CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17) и белка множественной устойчивости MDR1 показал, что наблюдаемое распределение генотипов для всех изучаемых генов соответствует ожидаемому при равновесии Харди–Вайнберга. Анализ частот генотипов пациентов с гиперпролактинемией и без неё по цитохромам CYP1A2*1F (rs206952: χ2=1.326, p=0.249; rs762551: χ2=3.012, p=0.222), CYP2D6*3 (rs35742686: χ2=0.263 , p=0.608), CYP2D6*4 (rs3892097: χ2=2.376, p=0.306), CYP2C19*3 (rs4986893: χ2=0.482, p=0.487), CYP2C19*17 (rs12248560: χ2=0.296, p=0.863), CYP2C19*2 (rs4244285: χ2=0.023, p=0.988) не выявил никаких статистически значимых результатов в пользу гипотезы принадлежности данных полиморфных вариантов к развитию гиперпролактинемии. Результат сравнительного частотного анализа для полиморфных вариантов гена белка множественной лекарственной устойчивости MDR1 (rs1045642, rs2032582, rs4148739, rs28401781, rs2235040, rs9282564, rs2235015, rs2032583) представлен в таблице 1. Таблица 1 Сравнение частот генотипов полиморфных вариантов гена белка множественной лекарственной устойчивости MDR1 Номер rs Генотипы Пациенты без ГП Пациенты с ГП χ2 p rs1045642 T/T 62 51 4.796 0.091 T/C 106 102 C/C 31 48 XIV МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ СТУДЕНТОВ, АСПИРАНТОВ И МОЛОДЫХ УЧЕНЫХ «ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ НАУК» 132  Россия, Томск, 25-28 апреля 2017 г. Том 4. Биология и фундаментальная медицина      rs2032582 C/C 55 68 2.384 0.304 C/A 99 97 A/A 45 36 rs4148739 G/G 1 2 7.034 0.030 G/A 30 51 A/A 168 148 rs28401781 A/A 1 2 5.967 0.051 A/G 25 43 G/G 173 156 rs2235040 G/G 174 159 4.999 0.082 G/A 24 40 A/A 1 2 rs9282564 G/G 5 3 0.585 0.747 G/A 48 47 A/A 146 151 rs2235015 G/G 149 135 2.894 0.235 G/T 46 61 T/T 4 5 rs2032583 C/C 1 2 6.543 0.038 C/T 25 44 T/T 173 155  Выводы.  Частотный анализ по генам системы цитохромов Р–450 CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19 не выявил значимых ассоциаций с развитием гиперпролактинемии у пациентов. Для двух вариантов гена MDR1 были получены статистически значимые результаты: для rs2032583 (χ2=6.543, р=0.038) и для rs4148739 (χ2=7.034, р=0.030), что позволяет предположить участие данного полиморфного варианта в развитии гиперпролактинемии у больных шизофренией.  Работа выполнена при поддержке гранта РНФ № 14-35-00023 «Лаборатория фармакогенетических исследований персонализированной терапии психических и нейродегенеративных расстройств».  СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ  1. Loonen, A. J. M., Ivanova, S. A. (2013). New insights into the mechanism of drug induced dyskinesia. CNS Spectrums, vol. 18, is. 01, pp. 15–20.  2. Буланов В.С. Коррекция эндокринных дисфункций на примере пациентов, длительно принимающих рисперидон // Современные тенденции организации психиатрической помощи: клинические и социальные аспекты. – Москва, 2004. – С. 211. 3. Корнетова Е.Г., Иванова С.А., Семке А.В., Бородюк Ю.Н., Бойко А.С. Гиперпролактинемия как побочный эффект антипсихотической терапии больных шизофренией: Пособие для врачей. – Томск, 2015. – 28 с. 4. Горобец Л. Н. Изменение массы тела у больных шизофренией и шизоаэффектным расстройством в условиях длительной терапии атипичными антипсихотиками // Журнал Неврологии и психиатрии. –  2008. – № 9. – С. 52–56. 

A study of associations of polymorphic variants of cytochrome P-450 system genes and multi-drug resistance gene with the development of druginduced hyperprolactinemia in patients with schizophrenia

http://earchive.tpu.ru/bitstream/11683/44875/1/conference_tpu-2017-C21_V4_p130-132.pdf

A study of associations of polymorphic variants of cytochrome P-450 system genes and multi-drug resistance gene with the development of druginduced hyperprolactinemia in patients with schizophrenia

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Electronic archive of Tomsk Polytechnic University