АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ БЕТА-АНТАГОНИСТЫАНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВААДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ АНТАГОНИСТЫПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВАКОРОНАРНЫЕ СОСУДЫСОСУДОРАСШИРЯЮЩИЕ СРЕДСТВААЗОТА ОКСИД

Козловский, В. И.

Хлопицкий, С.

Electronic arhive of Vitebsk State Medical University Library  (Репозиторий библиотеки Витебского государственного медицинского университета)

ease//A m . J. Med. S c i.-2 0 0 1 . -  Vol. 321, № 2. -  P. 113-123.5. Mollnau H., Schulz E., Daiber A., Baldus S., Oelze М., August М., Wendt М., Walter U., Geiger C., Agrawal R., Kleschyov A.L., Meinertz Т., Munzel T. Nebivolol prevents vascular NOS III uncoupling in experimental hyperlipidemia and inhibits NADPH oxidase activity in inflammatory cells. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -  2003. -  Vol. 23, № 4. -  P. 615-621.6. Vapaatalo H., Mervaala E. Clinically important factors influencing endothelial function. // Med. Sci. Monit. -  2001. -  Vol. 7, № 5. - P .  1075-1085.КОРОНАРОРАСШИРЯЮЩИЕ СВОЙСТВА НЕКОТОРЫХ БЕТА-АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ АНТАГОНИСТОВ, ОПОСРЕДОВАННЫЕ ОКСИДОМ АЗОТАКозловский В. И.1, Хлопицкий С.2У О « Гродненский государственный медицинский университет»’, Беларусь, Ягеллонский университет2, Польша.Бета-адренергические антагонисты широко применяются при лечении ряда сердечно-сосудистых заболеваний. Как известно, в пато­генезе этих расстройств большую роль играет снижение активности эндотелиального оксида азота. Данные о влиянии бета- адренергических антагонистов на эндотелиальную синтазу оксида азота недостаточны. Известно, что кардиоселективный бета- адренергический антагонист небиволол обладает периферическим со­судорасширяющим действием, связанным с активацией продукции эндотелиального оксида азота (Cockcroft J.R. et al, 1995). Считается, что сосудорасширяющим действием обладает только L-изомер неби- волола, а бета-адреноблокирующее действие характерно для D- небиволола (Van de Water A. et al, 1988). Предполагается, что меха­низм NO-зависимого сосудорасширяющего действия небиволола мо­жет быть связан с активацией бета-2 (Breeders М.A. et al, 2000) или бета-3 адренорецепторов (Gosgnach W. et al., 2001). Информация о возможном влиянии других бета-адренергических антагонистов на ге­нерацию оксида азота эндотелием сосудов отсутствует.В нашем исследовании было изучено влияние на коронарные сосуды изолированного сердца морской свинки ряда бета- адренергических антагонистов первой генерации (неселективных) - пропранолола, надолола, пиндолола, второй генерации (кардиоселек- тивных) -  атенолола, метопролола и третьей генерации (обладающих периферическим сосудорасширяющим действием) -  небиволола (D- и L-изомеров), а также лабеталола, обладающего свойствами антагони­90ста альфа- и бета-адренорецепторов. Целью исследования было 1) ус­тановить, какие из перечисленных препаратов обладают прямым ко- ронарорасширяющим действием; 2) оценить вклад оксида азота в ме­ханизм данного эффекта; 3) проверить, зависит ли коронарорасши- ряющий эффект бета-адренергических антагонистов от взаимодейст­вия с каким-либо из подтипов адренорецепторов.Материал и методы исследованияИсследования проводились на изолированном сердце морской свинки (метод Лангендорфа). После анестезии пентобарбиталом (30 -  40 мг/кг) и вскрытия грудной клетки сердца изолировались, промыва­лись в холодном физиологическом растворе, и коронарное русло пер- фузировалось ретроградно через аорту под постоянным давлением 60 мм. рт. ст., используя аппарат Лангендорфа (Hugo Sachs Electronics). В качестве перфузионного раствора использовали раствор Кребса - Хен- зелайта.Количество жидкости, протекающее через сердце в единицу времени, соответствовало величине коронарного потока. В течение всего эксперимента величина коронарного потока измерялась с помо­щью ультразвукового датчика, записывалась и анализировалась с по­мощью специальной программы (PSCF. EXE-1GEL, Польша).Для исследования влияния соединений на коронарный поток они вводились в коронарное русло путём инфузии. Для оценки механизма сосудорасширяющего действия использовали неселективный ингибитор синтазы оксида азота -  L-N°- нитроаргини­на метиловый эфир (L-NAME, 104 М), антагонист бета-1/бета-2 адре­норецепторов надолол (10“5 М) и антагонист альфа-1/альфа-2 адрено­рецепторов фентоламин (10 5 М).Результаты исследований и их обсуждениеИз исследованных нами соединений увеличение коронарного потока вызывали D- и L-изомеры небиволола (начиная с концентра­ции 10"6 М), карведилол (начиная с 3 ■ 10'6 М) и пропранолол (начиная с 10‘5 М).Остальные бета-адренергические антагонисты не увеличивали коронарный поток в изолированном сердце морской свинки. Корона- рорасширяющий эффект небиволола, карведилола и пропранолола значительно снижался в присутствии L-NAME (см. таблицу) и не из­менялся надолом и фентоламином.Итак, на модели изолированного сердца морской свинки два бе­та-адренергических антагониста третьей генерации -  небиволол и91карведилол -  обладают коронарорасширяющим действием, механизм которого связан с генерацией оксида азота (скорее всего, эндотели­ального происхождения). Интересно, что NO-зависимое коронаро- расширяющее действие характерно для обоих изомеров небиволола. На первый взгляд, это противоречит литературным данным о том, что только L-небиволол обладает сосудорасширяющим действием. Мы считаем, что это противоречие объясняется тем, что в целостном ор­ганизме вазодилатация при введении D-небиволола маскируется реф­лекторным сужением сосудов, развивающимся в ответ на снижение сократимости сердца вследствие блокады бета-адренорецепторов.Таблица.Влияние L-NAME (10’4 М)на коронарорасширяющий эффект небиволола, карведилола и пропранолола (все -  10 5 М)__________Препарат Прирост коронарного потока (мл/мин)без L-NAME . в присутствии L- NAMED-небиволол 6,40 ± 0,83 3,80 ± 1,04*L-небиволол 6,86±0,79 3,24 ±0,71*карведилол 4,28 ± 0,72 1,12 + 0,19*пропранолол 2,20 + 0,15 0,77 ±0,15*Примечание: * - статистически достоверное отличие по сравнению с отве­том без L-NAME (р<0,05).Из других исследованных нами бета-адренергических антагони­стов только пропранолол в относительно больших концентрациях вы­звал коронарорасширяющий эффект, который также был опосредован оксидом азота. Ранее в одной из работ сообщалось о способности пропранолола активировать продукцию оксида азота в перифериче­ских сосудах (Mota-Filipe Н. et al, 1995).Как показали наши данные, NO-зависимые коронарорасши- ряющие свойства небиволола, карведилола и пропранолола не зависят от взаимодействия с каким-либо из подтипов адренорецепторов. Ранее нами сообщалось об отсутствии сосудистых эффектов, опосредован­ных бета-3 адренорецепторами в изолированном сердце морской свинки (Kozlovski V.I. et al, 2003), поэтому участие данного подтипа рецепторов в механизме активации продукции оксида азота вышеука­занными бета-адренергическими антагонистами представляется со­мнительным.Таким образом, мы установили, что D- и L-изомеры небиволола, карведилол и пропранолол на модели изолированного сердца морской свинки обладают коронарорасширяющим действием, опосредованным92оксидом азота и не зависящим от взаимодействия с каким-либо из подтипов адренорецепторов.Литература1 Breeders М.A., Doevendans Р А., Bekkers B.C. et al. Nebivolol: a third- generation beta-blocker that augments vascular nitric oxide release: endothelial beta(2)- adrenergic receptor-mediated nitric oxide production // Circulation. - 2000 -  Vol. 102. - P .  677-684.2 Cockcroft J R., Chowienczyk P.J., Brett S.E. et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L- arginine/NO-dependent mechanism //  J Phar­macol ExpTher. -  1995. -  Vol. 274. -  P. 1067-1071.3. Gosgnach W., Boixel C., N evo N. et al. Nebivolol induces calcium-independent signaling in endothelial cells by a possible beta-adrenergic pathway // J Cardiovasc Pharmacol. -2 0 0 1 . Vol. 38. - P .  191-199.4. Kozlovski V.I., Chlopicki S., Gryglewski R.J., Effects o f  two beta-3 agonists, CGP 12177A and BRL 37344, on coronary flow and contractility in isolated guinea pig heart // Journal o f  Cardiovascular Pharmacology. -  2003. Vol. 41. -  P. 706-713.5. Mota-Filipe H., Castro М., Giao Т., Rico J.M. Effect o f DL-propranolol on nitric oxide production in perfused rat hindquarters // Eur J Pharmacol. -  1992. -  Vol. 213. -  P. 227-233.6. Van de Water A., Xhonneux R, Reneman R.S., Janssen P.A. Cardiovascular ef­fects o f  dl-nebivolol and its enantiomers - a comparison with those o f  atenolol // Eur J Pharmacol. -  1988. -  Vol. 156. - P. 95-103.ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ТАУРИНА В КАЧЕСТВЕ ЭНДОТЕЛИОПРОТЕКТОРА ПРИ ЛПС ИНТОКСИКАЦИИМилош Т.С., Максимович Н. Е.У О «Гродненский государственный медицинский университет»,БеларусьМногочисленные данные литературы и собственные наблюде­ния свидетельствуют не только о функциональном изменении, а и о морфологическом повреждении эндотелия кровеносных сосудов при липополисахаридной (ЛПС) интоксикации организма. Причиной этих нарушений является способность ЛПС, входящих в состав микроорга­низмов, вызвать развитие системного воспалительного ответа, причи­ной которого является индуцирование образования и выброса в кровь разнообразных медиаторов воспаления, среди которых цитокины, производные арахидоновой кислоты, биологические амины, активные формы кислорода, оксид азота, фактор некроза опухолей и др.[4].Наводнение этими веществами крови является причиной разви­тия септического шока, механизмом развития которого являются вы­93

Коронарорасширяющие свойства некоторых бета-адренергических антагонистов, опосредованные оксидом азота

https://elib.vsmu.by/bitstream/123/20337/1/disf_2006_90-93.pdf

Коронарорасширяющие свойства некоторых бета-адренергических антагонистов, опосредованные оксидом азота

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Electronic arhive of Vitebsk State Medical University Library (Репозиторий библиотеки Витебского государственного медицинского университета)