IL-17RA-signaling modulates CD8+ T Cell survival and exhaustion during trypanosoma cruzi infection

Abstract

The IL-17 family contributes to host defense against many intracellular pathogens by mechanisms that are not fully understood. CD8+ T lymphocytes are key elements against intracellular microbes, and their survival and ability to mount cytotoxic responses are orchestrated by several cytokines. Here, we demonstrated that IL-17RA-signaling cytokines sustain pathogen-specific CD8+ T cell immunity. The absence of IL-17RA and IL-17A/F during Trypanosoma cruzi infection resulted in increased tissue parasitism and reduced frequency of parasite-specific CD8+ T cells. Impaired IL-17RA-signaling in vivo increased apoptosis of parasite-specific CD8+ T cells, while in vitro recombinant IL-17 down-regulated the pro-Apoptotic protein BAD and promoted the survival of activated CD8+ T cells. Phenotypic, functional, and transcriptomic profiling showed that T. cruzi-specific CD8+ T cells derived from IL-17RA-deficient mice presented features of cell dysfunction. PD-L1 blockade partially restored the magnitude of CD8+ T cell responses and parasite control in these mice. Adoptive transfer experiments established that IL-17RA-signaling is intrinsically required for the proper maintenance of functional effector CD8+ T cells. Altogether, our results identify IL-17RA and IL-17A as critical factors for sustaining CD8+ T cell immunity to T. cruzi.Fil: Tosello Boari, Jimena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; ArgentinaFil: Araujo Furlan, Cintia Liliana. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Fiocca Vernengo, Facundo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Rodriguez, Constanza. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; ArgentinaFil: Ramello, María Cecilia. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Amezcua Vesely, Maria Carolina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; ArgentinaFil: Gorosito Serran, Melisa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; ArgentinaFil: Nuñez, Nicolás G.. Institute Curie; Francia. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale; FranciaFil: Richer, Wilfrid. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale; Francia. Institute Curie; FranciaFil: Piaggio, Eliane. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale; Francia. Institute Curie; FranciaFil: Montes, Carolina Lucia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; ArgentinaFil: Gruppi, Adriana. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; ArgentinaFil: Acosta Rodriguez, Eva Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentin