Obesity and assisted reproduction outcome: Possible association with serum ghrelin

Abstract

La obesidad femenina se asocia a subfertilidad y, en ocasiones, a una disminución en la ghrelina (Ghr) sérica. En estudios previos realizados en nuestro laboratorio, utilizando a los ratones como modelo experimental, detectamos que tanto la hiperghrelinemia como la disminución en la Ghr endógena en las primeras fases de la gestación retrasaba el desarrollo preimplantatorio de los embriones así como su implantación. Por otro lado, dos estudios clínicos realizados con mujeres de bajo peso o normopeso informaron una relación negativa entre las concentraciones de Ghr (séricas y/o del fluido folicular) y la viabilidad o clivaje embrionario. Resta por conocer si la hipoghrelinemia asociada a la obesidad constituye una de las posibles causas de sus alteraciones reproductivas. Es por ello que en el presente estudio nos propusimos investigar, en mujeres bajo tratamiento de fertilización asistida de alta complejidad (ICSI) que asistieron a un centro privado de reproducción asistida, la posible variación en los niveles séricos de Ghr de acuerdo al índice de masa corporal (IMC) y su asociación con las concentraciones de hormonas reproductivas y el éxito del tratamiento. Para esto, se estudiaron desde julio de 2014 a marzo de 2015, 75 mujeres con indicación de ICSI, < 40 años, sin síndrome de ovario poliquístico, cuyas parejas no presentaran factor masculino severo. Las mismas fueron clasificadas según los criterios de IMC de la OMS como: normopeso (N= 18,5 ≤ IMC < 25), sobrepeso (S = 25 ≤ IMC < 30) y obeso (O = IMC ≥ 30). Treinta pacientes pertenecían al grupo N, 29 al S y 16 al O. La edad de las pacientes y los años de esterilidad promedio fueron 34,5 ± 0,4 y 3,6 ± 0,3 respectivamente, sin diferencias significativas entre los grupos. Contrariamente a lo esperado, la Ghr sérica fue significativamente mayor en el grupo O vs S (2559,7 ± 297,9 vs 1695,3 ± 182,4 pg/ml, p < 0,05). No se detectaron asociaciones significativas entre los niveles de esta hormona y los parámetros reproductivos evaluados en este estudio. Detectamos sin embrago que, a medida que aumentó el IMC, se observó una disminución significativa (análisis de regresión lineal) en los niveles basales de FSH (Coef: -0,11, p < 0,05), LH (Coef: -0,12, p < 0,05) y estradiol (Coef: -1,78, p < 0,05). También aumentaron los días de estimulación hormonal necesarios y las dosis de gonadotrofinas requeridas para lograr una respuesta ovárica adecuada (Coef: 0,09, p < 0,05). Detectamos además un incremento en los niveles séricos de insulina (Coef: 0,68, p < 0,05) en el día de la punción. No se encontraron diferencias entre grupos en el número de ovocitos obtenidos, el grado de maduración de los mismos, la tasa de fertilización, la calidad y desarrollo embrionarios, ni en los porcentajes de embarazo o abortos. En conclusión, el aumento en el IMC se asoció a alteraciones endocrinológicas basales, pero ni la obesidad ni la concentración sérica de Ghr afectaron el éxito del tratamiento de fertilización asistida.Female obesity has been associated with subfertility and, in some cases, with changes in serum ghrelin (Ghr). Recent studies performed in animal models, revealed that hiperghrelinemia as well as hipoghrelinemia during early gestation, alter embryo preimplantation development and implantation itself. Furthermore, two clinical studies carried out with underweight or normalweight women, reported a negative correlation between Ghr concentrations (serum and follicular fluid) and embryo viabilityor cleavage. It still remains unknown if low concentrations of Ghr, which is an obesity trait, is one of the causes of subfertility. In this study, we aimed to investigate in women with indication of ICSI (intracitoplasmatic sperm injection), the possible association between Ghr, body mass index (BMI), other reproductive hormones and reproductive treatment success. We evaluated 75 women (from July 2014 to March 2015) that assisted to the “Centro Integral de Ginecología Obstetricia y Reproducción” (CIGOR) at Cordoba, Argentine. Women recruited were younger than 40, without polichistic ovarian syndrome and their partners did not show severe male factor infertility. Thirty patients were normal (N = 18.5 ≤ BMI < 25), 29 were overweight (OW = 25 ≤ BMI < 30) and 16 were obese (OB= BMI ≥ 30) in accordance with World Health Organization (WHO) criteria. Patients’ age or years of sterility did not vary between groups, and were 34.5 ± 0.4 and 3.6 ± 0.3 respectively. Serum Ghr was significantly higher in OB than OW (2559.7 ± 297.9 vs 1695.3 ± 182.4 pg/ml, p < 0.05). No associations were detected between Ghr and the reproductive parameters evaluated (number of oocytes retrieved, oocyte maturation, fertilization rate, embryo quality and development, and pregnancy or abortion rate). Applying linear regression analysis, we found a negative association between BMI and basal concentrations of FSH (Coef: -0.11, p < 0.05), LH (Coef: -0.12, p < 0.05) or estradiol (Coef: -1.78, p < 0.05) and a positive association between BMI and insulin levels (Coef: 0.68, p < 0.05) or days of hormonal stimulation necessary to obtain a satisfactory ovarian response (Coef: 0.09, p < 0.05). No differences between groups were detected in the number of oocytes retrieved or its maturation, fertilization rate, embryo quality and development or pregnancy and abortion rate. In conclusion, BMI increase was associated with abnormalities on basal hormones concentrations; but neither obesity nor serum Ghr affected the assisted reproduction treatment outcome.Fil: Novillo Estofan, Julio Manuel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Centro Integral de Ginecología, Obstetricia y Reproducción; ArgentinaFil: Hernández, Mariana. Centro Integral de Ginecología, Obstetricia y Reproducción; ArgentinaFil: Cantarelli, Verónica Inés. Universidad Nacional de Córdoba; ArgentinaFil: Ponzio, Marina Flavia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba; ArgentinaFil: Estofán, Daniel. Centro Integral de Ginecología, Obstetricia y Reproducción; ArgentinaFil: Estofán, Gustavo. Centro Integral de Ginecología, Obstetricia y Reproducción; ArgentinaFil: Estofán, Patricia. Centro Integral de Ginecología, Obstetricia y Reproducción; ArgentinaFil: Molina, Rosa. Laboratorio de Andrología y Reproducción; ArgentinaFil: Martini, Ana Carolina. Laboratorio de Andrología y Reproducción; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin