El desarrollo de captopril en 1975 fue uno de los primeros ejemplos de diseño racional de drogas. Su disponibilidad trajo aparejado un profundo impacto social constituyendo un efectivo tratamiento para la hipertensión. El destacado investigador argentino Miguel A. Ondetti, formado en la Universidad de Buenos Aires, junto a David W. Cushman, condujo el grupo de investigación que llevó a cabo esta tarea.The development of captopril in 1975 was one of the first examples of rational drug design. Its availability induced a profound social impact constituting an effective treatment for hypertension. The distinguish Argentinean research Miguel A. Ondetti, educated at Universidad de Buenos Aires, together with David W. Cushman, led the research team that accomplished this work.Fil: Rodriguez, Juan Bautista. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; Argentin

Rodriguez, Juan Bautista

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CAPTOPRIL, EL POTENTE AGENTE ANTIHIPERTENSIVO CONCEBIDO Y DESARROLLADO POR UN INVESTIGADOR ARGENTINO: MIGUEL ANGEL ONDETTIEl desarrollo de captopril en 1975 fue uno de los primeros ejemplos de diseño racional de drogas. Su disponibilidad trajo aparejado un profundo impacto social constituyendo un efectivo tratamiento para la hipertensión. El destacado investigador argentino Miguel A. Ondetti, formado en la Universidad de Buenos Aires, junto a David W. Cushman, condujo el grupo de investigación que llevó a cabo esta tarea. The development of captopril in 1975 was one of the first examples of rational drug design. Its availability induced a profound social Juan Bautista RodríguezDepartamento de Química Orgánica and UMYMFOR (CONICET–FCEyN), Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires, Pabellón 2, Ciudad Universitaria, C1428EHA, Buenos Aires, Argentina. Tel: +54 11 4 576-3385; fax +54 11 4 576-3346. E-mail: jbr@qo.fcen.uba.arimpact constituting an effective treatment for hypertension. The distinguish Argentinean research Miguel A. Ondetti, educated at Universidad de Buenos Aires, together with David W. Cushman, led the research team that accomplished this work.Palabras clave: Captopril; drogas antihipertensivas; sistema renina-angiotensina; enzima convertidora de angiotensina.Key words: captopril; antihypertensive drugs; angiotensin converting enzyme; renin-angiotensin system.El desarrollo de captopril (com-puesto 1), el primer compuesto químico sintético, derivado de un producto natural, que actúa como inhibidor de la enzima convertido-ra de angiotensina (ACE), se llevó a cabo utilizando los fundamentos conceptuales del diseño racional de drogas, constituyendo unos de los primeros ejemplos en emplear esta práctica evitando la síntesis y evaluación biológica de miles de compuestos para el desarrollo de un nuevo medicamento (Figura 1). La aparición de este compuesto en la década del setenta tuvo un profun-do impacto social ya que se consi-guió un nuevo y efectivo método de control de la presión arterial alta o hipertensión. En este relevante logro científico estuvo involucra-do un argentino, Miguel An-gel Ondetti, quien junto a su colega David W. Cushman lideraron el grupo de inves-tigación del Squibb Institute for Medical Research de la empresa farmacéutica E. R. Squibb & Sons (actualmen-te Bristol-Myers Squibb) que diseñó y sintetizó captopril en el año 1975. La estrate-gia utilizada para acceder a esta molécula constituye un ejemplo muy destacado de cómo obtener un principio activo farmacéutico sobre la base de un profundo co-nocimiento del problema biológico y de una sólida Figura 1. Estructuras químicas de captopril y enalaprilCIENCIA E INVESTIGACIÓN -  TOMO 66 Nº 1 - 201630formación en Química Orgánica. La estrategia para obtener el compuesto denominado captopril es una histo-ria fascinante concebida y realizada por un brillante investigador argen-tino poco conocido en nuestro país.Miguel Angel Ondetti nació en la ciudad de Buenos Aires el 14 de mayo de 1930. Estudió en la Facul-tad de Ciencias Exactas y Naturales de la Universidad de Buenos Aires donde se recibió de Licenciado en Química en 1955. En la misma ins-titución, en 1957, obtuvo el título de Doctor en Química en un tra-bajo titulado “Estudio de la acción del amoníaco sobre algunos deri-vados benzoilados de los hidratos de carbono” bajo la dirección del prestigioso investigador Venancio Deulofeu, quien fuera formador de una destacada escuela de Química Orgánica junto a una notable pro-ducción científica. Un hecho rele-vante en la trayectoria de Venancio Deulofeu fue haber desarrollado un método para obtener insulina en Ar-gentina junto a su mentor, Alfredo Sordelli, en 1923. Fue precisamente Sordelli quien le concediera a On-detti una de las Becas Squibb para entrenamiento en la investigación científica que le permitió realizar la parte experimental de su Tesis Doc-toral (Ondetti, M.A. Tesis Doctoral, 1957, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires). Luego de un breve período, en el mismo año de docto-rarse, Ondetti se desempeñó en los laboratorios de desarrollo de Squibb en Argentina donde incursionó en el área de productos naturales aislan-do y caracterizando alcaloides de importancia farmacológica como se deduce de las publicaciones cien-tíficas de la época (Ondetti y Deu-lofeu, 1959, 1960, 1961). Desde el año 1960, Ondetti ocupó distintos puestos de jerarquía en los laborato-rios de la compañía en New Jersey, Estados Unidos, donde realizó toda su actividad profesional.Ondetti ha recibido numerosas distinciones producto de su des-tacada carrera científica. Entre las más relevantes se puede citar a la “Perkin Medal” (1991), la cual es un premio otorgado anualmente por la sección estadounidense de la Socie-dad de Industria Química (Society of Chemical Industry) al científico resi-dente en los Estados Unidos por una “innovación en Química Aplicada que resulte en un desarrollo comer-cial de gran envergadura”. En 1999 compartió con David Cushman el “Albert Lasker Clinical Medical Re-search Award”. En el año 2000, Cus-hman y Ondetti fueron nombrados “Heroes of Chemistry” por la Ame-rican Chemical Society, distinción que comenzó a otorgarse a partir de 1996. La lista de reconocimientos es muy extensa para tratarla en detalle. ¿Por qué este descubrimiento se considera un hecho tan relevante? Hacia fines de la década del sesenta el sistema renina-angiotensina, del cual ACE era un componente prin-cipal, aún no estaba considerado como un sistema enzimático capaz de controlar la presión arterial. Si bien ya se conocía desde fines del siglo XIX que renina era una sustan-Esquema 1. El sistema renina-angiotensina.31Captopril, el potente agente antihipertensivo concebido y desarrollado por un investigador...cia presente en el organismo asocia-da a la tensión arterial, varias déca-das más tarde se encontró que era una enzima vinculada a mantener la presión arterial elevada (Skeggs y col., 1954). Angiotensina II es un octapéptido (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe) que posee principal-mente dos acciones farmacológicas muy relevantes. Por un lado, es un potentísimo vasoconstrictor. Por otro lado, es el principal estímulo fisioló-gico en la glándula suprarrenal para la liberación de la hormona aldos-terona, un mineralocorticoide que regula el balance electrolítico en el organismo promoviendo la elimina-ción de potasio y reteniendo sodio y agua. ACE cataliza la formación de angiotensina II a partir del deca-péptido angiotensina I (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu) via una reacción de hidrólisis como se ilus-tra en el Esquema 1. ACE también actúa en el sistema calicreína-cinina catalizando la hidrólisis de bradi-quinina, un nonapéptido de fórmula Agr-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg cuya acción farmacológica es opuesta a angiotensina II puesto que es un potente vasodilatador y diuré-tico. De esta manera, con la pérdida de los dos amino ácidos del extremo carboxi terminal, bradiquinina da lugar al heptapéptido Agr-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro, el cual está libre de actividad biológica. Para ahondar en el sistema renina-angiotensina se recomienda Wermuth, 1999; Silver-man, 1992; Gringauz, 1997; Krogs-gaard-Larsen y col., 1996. Es importante mencionar los aportes muy relevantes realizados en nuestro país en el descubrimiento del sistema renina-angiotensina por el grupo de investigación liderado por el Dr. Bernardo Houssay y com-puesto por los Dres. Luis F. Leloir, Eduardo Braun Menéndez, Alberto C. Taquini, Juan C. Fasciolo y Juan M. Muñoz. Este grupo presentó to-dos sus estudios en un libro sobre hi-pertensión renovascular en la déca-da del 40 (Braun Menéndez y col., 1943). En efecto, la molécula de angiotensina se descubrió conjunta-mente en 1939 por este grupo argen-tino (Braun Menéndez y col., 1939) y por Irvine H. Page de los Estados Unidos (I. H. Page y O. M. Helmer, 1939). Este importante vasoconstric-tor fue denominado hipertensina por los investigadores argentinos, mien-tras que el grupo estadounidense lo llamó angiotonin. Estos nombres se utilizaron indistintamente durante mucho tiempo. Luego de una reu-nión entre Braun Menéndez y Page en los EE.UU. se llegó a un nombre de consenso como se lo conoce actualmente: angiotensina, produc-to de un híbrido entre hipertensina y angiotonin (Braun Menéndez y Page, 1958).  La estructura química de este compuesto se pudo conocer muchos años después de su aisla-miento determinándose, finalmen-te, la composición de amino ácidos (Lentz y col., 1956) y la secuencia de los mismos (Skeggs y col., 1956). Al año siguiente se consiguió la síntesis química de angiotensina (Bumpus y col., 1957; Schwarz y col., 1957). Para profundizar en el descubrimiento de angiotensina se recomienda Basso y Terragno, 2001; Milei y Trujillo, 2004.A mediados de la década del sesenta, Cushman comenzó a estu-diar inhibidores de ACE, basado en las investigaciones de Sergio H. Fe-rreira de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo, Brasil (Cushman y Ondet-ti 1999). Ferreira destacó la impor-tancia práctica del descubrimiento de bradiquinina que se hizo patente cuando descubrió que ciertos vene-nos de serpiente, en particular aquél proveniente de Bothrops jararaca, potenciaba la acción farmacológica de bradiquinina tanto en la duración como en el grado de la vasodilata-ción y la consiguiente caída de la presión arterial. Estos venenos esta-ban compuestos por polipéptidos de entre nueve a treinta aminoácidos. Luego de varios estudios realizados en Squibb se caracterizó al péptido más relevante de estos compuestos con la secuencia Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro (SQ 20881) que recibió el nombre genérico de tepró-tido y que resultó un inhibidor com-petitivo de la actividad enzimática de ACE. Resultaba interesante que el residuo L-prolina terminal estuviese presente en todos los péptidos con actividad inhibitoria hacia ACE. Este hecho resultó de suma importancia en la estrategia que condujo a la op-timización estructural de SQ 20881, tomado como estructura química de referencia. De esta manera, Ondetti encaró la síntesis de polipéptidos y compuestos relacionados estructu-ralmente con el fin de optimizar la estructura química de teprótido. Las estructuras peptídicas, si bien indi-caban una tendencia positiva con respecto a su respuesta farmacoló-gica, poseían inestabilidad metabó-lica por la presencia de los múltiples enlaces peptídicos. En este sentido, este tipo de compuestos no sería apropiado para su administración oral dada la presencia de numerosas peptidasas inespecíficas en el siste-ma digestivo que clivan el enlace peptídico. Además, desde el punto de vista de aptitud de drogas, son de peso molecular elevado. Si bien en esa época aún no habían sido for-muladas las reglas de Lipinski para el diseño de drogas, un compuesto debe poseer un peso molecular de menos de 500 daltons para que se considere que tenga característi-ca de tipo-droga, entre otras cosas (Lipinski y col., 2001). En el mo-mento en que Cushman y Ondetti realizaban sus investigaciones, no se conocía la estructura cristalina de ACE, sólo estaban disponibles unas pocas estructuras de rayos X de otras enzimas. Actualmente, la estructura cristalina de una enzima CIENCIA E INVESTIGACIÓN -  TOMO 66 Nº 1 - 201632es una herramienta muy importante para el diseño de drogas. Uno de los hechos que hace más destacado el trabajo de Cushman y Ondetti es ha-ber aprovechado la estructura cris-talina de una de las pocas enzimas descriptas hasta ese momento: la correspondiente a carboxipeptidasa A (Byers y col., 1973), una exopep-tidasa que contenía zinc en su sitio activo. Esta enzima cataliza la hi-drólisis de un único aminoácido de sustratos peptídicos a partir del gru-po carboxi terminal en lugar de dos como lo hace ACE. Suponiendo que ACE era una zinc metalopeptidasa, Cushman y Ondetti propusieron un modelo hipotético del sitio activo de ACE conteniendo zinc teniendo en cuenta la estructura de carboxipepti-dasa A (Ondetti y Sabo 1971). Sobre esta base y disponiendo de un mé-todo confiable y reproducible para medir la actividad enzimática de ACE, estos investigadores llegaron finalmente a la estructura de capto-pril tomando como estructura líder a la molécula de teprótido (Ondetti y Cushman, 1980; Ondetti y col., 1977; Ondetti y Cushman 1984).Desde entonces, captopril, un compuesto de primera generación de estas drogas, ha cambiado la vida de millones de personas. Su modo de acción preciso para controlar la hi-pertensión es la inhibición de la ac-tividad enzimática de ACE. Sobre la estructura de captopril se diseñaron posteriormente nuevos compuestos más eficientes como enalapril (com-puesto 2). El uso de estas moléculas se puede considerar como la terapia de primera línea para el tratamiento de la hipertensión y otros problemas cardíacos. Miguel Ondetti falleció en los Estados Unidos el 23 de agos-to de 2004.En definitiva, el rol que han juga-do las escuelas de Medicina y Quí-mica de la Argentina en el control de la hipertensión arterial ha sido eminente. La primera, al poner en evidencia la importancia del sistema renina-angiotensina en el control de la hipertensión con el hallazgo de angiotensina. La segunda, al elegir la biosíntesis de este compuesto como blanco molecular para su control dando lugar a un nuevo tratamiento para la hipertensión que condujo a un cambio decisivo en la calidad de vida de personas que sufren hiper-tensión. BIBLIOGRAFIABasso N., Terragno N. (2001) History about the discovery of the renin-angiotensin system. 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