Рассматривается эндотелиопротективные эффекты тетрагидробиоптерина, L-аргинина и их комбинации на ADMA-подобной, L-NAME- индуцированной и гипергомоцистеин-индуцированной моделях эндотелиальной дисфункци

Арустамова, А. А.

Гудырев, О. С.

Корокин, М. В.

Корокина, Л. В.

Саввин, В. А.

DSpace at Belgorod State University

говорит об улучшении NO синтезирующей функции эндотелия сосудов. Полученные изменения функциональных показателей подтверждались характерной картиной гистологических изменений в плаценте, почках.Выводы: Использование дистантного ишемическогопрекондиционирования в виде 10 минутных эпизодов ишемии-реперфузии предотвращало развитие гестоза на модели L-NAME-индуцированного дефицита NO. Учитывая способность кратковременных эпизодов ишемии- реперфузии повышать NO синтезирующую функцию эндотелия, можно полагать, что мы подтвердили рабочую гипотезу о возможности использования дистантного ишемического прекондиционирования, а так же фармакологических препаратов созданных на основе его механизма действия для профилактики гестоза при развитии эндотелиальной дисфункции.ЭНДОТЕЛИОПРОТЕКТИВНЫ Е ЭФФЕКТЫ  ТЕТРАГИДРОБИОПТЕРИНА И L-АРГИНИНА Саввин В.А., Корокин М.В., Гудырев О.С., Корокина Л.В., Арустамова А.А., Коробцова И.А.Научный руководитель: д.м.н., профессор Покровский М.В.Белгородский государственный национальный исследовательский университет, Институт последипломного медицинского образованияЦель исследования: изучение эндотелиопротективных эффектовтетрагидробиоптерина, L-аргинина и их комбинации на ADMA-подобной, L- NAME-индуцированной и гипергомоцистеин-индуцированной моделях эндотелиальной дисфункции.М атериалы и методы. N-нитро-Ь-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводился внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут, один раз в сутки в течение 7 дней. Животные были разделены на группы (n=10): 1 - интактные; 2 - с введением L-NAME; 3 - с введением на фоне L-NAME L-аргинина (EUROBIOPHARM GmgH, Hamburg) (200 мг/кг внутрибрюшинно) однократно в сутки в течение 7 дней; 4 - с введением на фоне L-NAME тетрагидробиоптерина (Sigma-Aldrich) (10 мг/кг, внутрибрюшинно) однократно в сутки в течение 7 дней; 6 - с введением на фоне L-NAME L- аргинина 200 мг/кг и тетрагидробиоптерина 10 мг/кг (внутрибрюшинно) однократно в сутки в течение 7 дней.На 8 день от начала эксперимента под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) вводили катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляли в бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряли непрерывно посредством аппартано-программного комплекса “Biopac”. Помимо измерения АД проводили ряд функциональных проб,147проводимых в представленной последовательности: 1. Проба на эндотелий зависимое расслабление сосудов (внутривенное введение раствора ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг из расчета 0,1 мл на 100г). 2. Проба на эндотелий независимое расслабление сосудов (внутривенное введение раствора нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг из расчета 0,1 мл на 100г).Степень эндотелиальной дисфункции у экспериментальных животных, а также степень ее коррекции исследуемыми препаратами оценивали по расчетному коэффициенту эндотелиальной дисфункции (КЭД).Биохимическими маркерами эндотелиальной дисфункции служили показатели концентрации стабильных метаболитов оксида азота (Total NOx) и экспрессии эндотелиальной NO-синтазы (eNOS).Достоверность наблюдавшихся при действии исследованного вещества изменений параметров определяли разностным методом описательной статистики с нахождением средних значений сдвигов (М), средней ошибки средней арифметической (±m) и вероятности возможной ошибки (p), рассчитанной с использованием T-test для групп с различной дисперсией. Различия оценивались как достоверные при p<0,05. Статистические расчеты проводились с использованием программы Microsoft 2003.Результаты исследования. Блокада NO-синтазы, вызванная семидневным введением L-NAME, приводила к артериальной гипертензии (САД -  190,3±6,7, ДАД -  145,0±3,9) и увеличению КЭД до 5,4±0,6 (р < 0,05), в то время как в группе интактных животных КЭД составлял 1,1±0,1. Параллельно обнаружена отрицательная динамика биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции. Так, показатель экспрессии еNOS под влиянием L-NAME снижался более чем в 3 раза, а NOX total почти на 50% (таблица 1).При анализе полученных экспериментальных данных обнаружено, что L-аргинин 200 мг/кг обладает эндотелиопротективным действием на модели L-NAME индуцированной эндотелиальной дисфункции. Обращает на себя внимание, что введение L-аргинина на модели L-NAME индуцированной эндотелиальной дисфункции приводило к снижению КЭД (р < 0,05), повышению экспрессии eNOS (р < 0,05) и концентрации стабильных метаболитов оксида азота (р < 0,05) (таблица 1). Тетрагидробиоптерин 10 мг/кг, также проявляет эндотелиопротективное действие на модели L-NAME- индуцированной патологии, достоверно снижая КЭД и увеличивая экспрессию еNOS, однако значения КЭД не достигали показателей у интактных животных. Отличия обнаружены в уровне концентрации стабильных метаболитов оксида азота, который в экспериментах с BH4 на модели L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции достоверно не изменялся (таблица 1).148Таблица 1. Влияние L-аргинина и тетрагидробиоптерина на функциональные и биохимические показатели крыс при моделировании L-Группы животных САД, мм рт.ст.ДАД, мм рт. ст.КЭД, усл. ед.еNOS,в % от контроляNOx total, мкМольИнтактные(контроль)137,7±3,7 101,9±4,3 1,1 ±0,1 72,9±3,8 114,1±10,5L-NAME 190,3±6,7* 145,0±3,9* 5,4±0,6* 21,4±4,7* 61,2±8,5*L-NAME + L-аргинин 200 мг/кг 173,3±8,3* 137,3±9,4* 2,5±0,05** 36,5±4,7** 115,1±9,7**L-NAME +Т етрагидробиоптерин 10 мг/кг170,3±6,7* 128,8±5,2** 2,8±0,4** 41,7±4,0** 63,7±7,9*L-NAME +Т етрагидробиоптерин 10 мг/кг + L-аргинин 200 мг/кг149,1±4,1** 112,4±5,1** 1,6±0,3** 61,9±6,5** 115,1±10,4**Примечание: САД -  систолическое артериальное давление; ДАД -  диастолическое артериальное давление; КЭД -  коэффициент эндотелиальнойдисфункции; eNOS -  экспрессия эндотелиальной NO-синтазы; NОх total -*концентрация нитрит-ионов в сыворотке крови; - р < 0,05 в сравнении синтактной группой животных; ** - р < 0,05 в сравнении с группой L-NAME.При сочетанном применении L-аргинина с ВН4 обнаружено положительное фармакодинамическое взаимодействие. В группе животных, получавших комбинацию L-аргинина 200 мг/кг с тетрагидробиоптерином 10 мг/кг значения артериального давления, коэффициента эндотелиальной дисфункции, экспрессии еNOS и NOX total, практически полностью нормализовались и достоверно не отличались от таковых показателей у интактных животных (таблица 1).Таким образом, наибольшая эндотелиопротективная активность обнаружена при сочетанном применении исследуемых соединений. При применении комбинации L-аргинина в дозе 200 мг/кг с ВН4 10 мг/кг значения артериального давления, коэффициента эндотелиальнойдисфункции, экспрессии еNOS и NOX total практически полностью нормализовались и достоверно не отличались от таковых показателей у интактных животных.Исследование выполнено при поддержке гранта Президента РФ № МК-905.2012.4.149

Эндотелиопротективные эффекты тетрагидробиоптерина и L-аргинина

http://dspace.bsu.edu.ru/bitstream/123456789/13329/1/Savvin_Endotelioprotektivnye_12.pdf

Эндотелиопротективные эффекты тетрагидробиоптерина и L-аргинина

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

DSpace at Belgorod State University