But Hadžić, Jasna

Slovene

But-Hadžić, Jasna

Digital repository of Slovenian research organizations

36IMUNOTERAPIJA IN OBSEVANJE PRI RAKU PLJUČJasna But HadžićImunoterapija je del standardnega zdravljenja pri razširjenem raku pljuč, bodisi kot monotera-pija ali v kombinaciji s kemoterapijo. Radioterapija je pomembno osnovno zdravljenje lokalno in področno razširjenega inoperabilnega raka pljuč, ki deluje citotoksično preko poškodbe DNA in hkrati vpliva na tumorsko mikrookolje. Potencialna možnost komplemetarnega delovanja obeh modalitet zdravljenja je bila preverjena s predkliničnimi raziskavami, ki so pokazale učinkovitost imunoradioterapije (IT/RT) z merjenjem obsevanih lezij, opazovanjem abskopalnega učinka in merjenjem sprememb v imunskem odzivu. V začetnih fazah kliničnih raziskav so preverjali kom-binacije različnih oblik imunoterapije z obsevanjem, kot npr. protitelesa proti IL-2 (NHS-IL2), t.i. imunske vakcine (Tacemotide) in imunostimulanse (MAGE-A3), vendar pa so se v nadaljnjih ra-ziskavah kot klinično pomembni do danes izkazali predvsem zaviralci imunskih kontrolnih točk (ZIKT; ang. ICI- Immune checkpoint inhibitors) v obliki protiteles proti CTLA-4, PD-1 in PD-L1. Kombinacija ZIKT in obsevanja se trenutno raziskuje pri vseh stadijih pljučnega raka, z namen-om izboljšanja prognoze in zmanjšanja toksičnosti zdravljenja.Nedrobnocelični rak pljuč (NDRP)Lokalno omejena bolezen (stadij I-II)Osnovno zdravljenje NDRP v stadiju I-II je operacija  (z dopolnilno kemoterapijo ali brez nje). Za inoperabilne bolnike je zdravljenje izbora radioterapija, bodisi stereotaktično obsevanje (SBRT) ali konvencionalno obsevanje. V literaturi še nimamo podatkov o sočasni IT/RT pri lokalni obliki NDRP, poteka pa vsaj pet randomiziranih raziskav, ki preverjajo varnost in učinkovitost IT/SBRT.Povzetek randomiziranih raziskav obsevanja in imunoterapije pri lokalno omejenem NDRPŠt klinične raziskave Št. bolnikov STADIJ ROKE FAZA PRIMARNI CILJ IT RTNCT03446911 20 I RT/IT vs. RT I/II toksičnost Pembrolizumab SBRTNCT03446547 216 I RT/IT vs. RT II Čas do progresa Durvalumab SBRTNCT03110978 140I-IIA, lokalna ponovitevRT/IT vs. RT IIPreživetje brez ponovitveNivolumab SBRTNCT04214262 480 I-IIA RT/IT vs. RT IIICelokupno preživetjeAtezolizumab SBRTNCT03833154 706 I-IIRT/IT vs RT/placeboIII Čas do progresa Durvalumab SBRTRT/IT = sočasna radioimunoterapija; RT = radioterapija; SBRT = stereotaktično obsevanje telesaLokalno napredovala bolezen (stadij III)Začetne oblike NDRP stadija III (začetni N2) zdravimo multimodalno z operacijo, kemoterapijo in/ali obsevanjem. Osnovno zdravljenje inoperabilnega raka pljuč stadija IIb-III pa predstavlja radikalna radiokemoterapija (RT/KT). Pomembno izboljšanje prognoze te skupine bolnikov so omogočili rezultati PACIFIC randomizirane raziskave faze III, kjer so bolnike brez progresa po radikalni radiokemoterapiji s platino randomizirali v dopolnilno zdravljenje z durvalumabom ali s placebom. Srednji čas do progresa je bil pomembno daljši za bolnike z durvalumabom v prim-erjavi s placebo skupino (16,8 mesecev (m) proti 5,6 m), brez povišane toksičnosti. Pomembna razlika v preživetju se je obdržala tudi z daljšim sledenjem; 4 letno celokupno preživetje 49,6 % 37proti 36,3 %. Pri nas dopolnilno zdravimo bolnike po radikalni RT/KT z durvalumabom od feb-ruarja 2018.Predklinične raziskave so pokazale superiornost sočasne RT/IT v primerjavi z zaporedno. Anal-iza zgodnje toksičnosti v treh raziskavah faze I/II je pokazala verjetno varnost sočasne IT s SBRT in konvencionalnim obsevanjem. Zgodnja analiza prvih 21 bolnikov NDRP stadija III v raziskavi NICOLAS, zdravljenih z radikalno RT/KT in sočasnim nivolumabom, ni pokazala višje pojavnosti pnevmonitisa po šestih mesecih. Enako so o sprejemljivi toksičnosti poročali v raziskavi Key-note-779, kjer so radikalni RT/KT priključili sočasni in konsolidacijski pembrolizumab.V literaturi še nimamo podatkov o učinovitosti tovrstnega pristopa, trenutno pa potekajo neran-domizirane in randomizirane raziskave faze I/II. Povzetek raziskav sočasne imunoterapije in radikalnega obsevanja pri lokalno napredovalem NDRPŠt klinične raziskave Št. bolnikov STADIJ ROKE FAZA PRIMARNI CILJ IT RTNCT03523702 63 III RT/IT II Čas do progresa Pembrolizumab CRTNCT03801902 24 II-III RT/IT I Toksičnost Durvalumab CRTNCT04202809 90 III RT/IT vs RT II Čas do progresa Durvalumab CRTNCT04092283 660 III RT/KT/IT vs RT/KT III Celokupno preživetje Durvalumab CRTKratice: RT/IT = sočasna radioimunoterapija, RT/KT/IT = sočasna radiokemoimunoterapija; RT = radioterapija; CRT=konvencionalna radioterapijaLokalno napredovala bolezen (stadij III)Začetne oblike NDRP stadija III (začetni N2) zdravimo multimodalno z operacijo, kemoterapijo in/ali obsevanjem. Osnovno zdravljenje inoperabilnega raka pljuč stadija IIb-III pa predstavlja radikalna radiokemoterapija (RT/KT). Pomembno izboljšanje prognoze te skupine bolnikov so omogočili rezultati PACIFIC randomizirane raziskave faze III, kjer so bolnike brez progresa po radikalni radiokemoterapiji s platino randomizirali v dopolnilno zdravljenje z durvalumabom ali s placebom. Srednji čas do progresa je bil pomembno daljši za bolnike z durvalumabom v prim-erjavi s placebo skupino (16,8 mesecev (m) proti 5,6 m), brez povišane toksičnosti. Pomembna razlika v preživetju se je obdržala tudi z daljšim sledenjem; 4 letno celokupno preživetje 49,6 % proti 36,3 %. Pri nas dopolnilno zdravimo bolnike po radikalni RT/KT z durvalumabom od feb-ruarja 2018.Predklinične raziskave so pokazale superiornost sočasne RT/IT v primerjavi z zaporedno. Anal-iza zgodnje toksičnosti v treh raziskavah faze I/II je pokazala verjetno varnost sočasne IT s SBRT in konvencionalnim obsevanjem. Zgodnja analiza prvih 21 bolnikov NDRP stadija III v raziskavi NICOLAS, zdravljenih z radikalno RT/KT in sočasnim nivolumabom, ni pokazala višje pojavnosti pnevmonitisa po šestih mesecih. Enako so o sprejemljivi toksičnosti poročali v raziskavi Key-note-779, kjer so radikalni RT/KT priključili sočasni in konsolidacijski pembrolizumab.V literaturi še nimamo podatkov o učinovitosti tovrstnega pristopa, trenutno pa potekajo neran-domizirane in randomizirane raziskave faze I/II. Povzetek raziskav sočasne imunoterapije in radikalnega obsevanja pri lokalno napredovalem NDRP38Št klinične raziskave Št. bolnikov STADIJ ROKE FAZA PRIMARNI CILJ IT RTNCT03867175 116 IV RT/IT vs IT III Čas do progresa Pembrolizumab SBRTNCT03774732 510 IV RT/IT vs IT III Celokupno preživetjeNivolumab, atezolizumab ali pembrolizumabSBRT/CRTNCT03705403 116 IV RT/IT vs IT II Čas brez progresa Darleukin SBRTNCT03867175 112 IV RT/IT vs IT II Čas brez progresa Pembrolizumab SBRTNCT03774732 468 IV KT/IT vs KT/IT/RT III Celokupno preživetje Pembrolizumab SBRT/CRTNCT04513301 70 IV RT/IT vs IT II Objektivni odgovor Sintilimab CRTNCT02444741 104 IV 5 rok, RT/IT- doza I/II Objektivni odgovor Pembrolizumab SBRT/CRTNCT03223155 80 IV RT+IT vs RT/IT I ToksičnostNivolumabIpilimumabSBRTNCT03391869 270 IV IT vs IT+RT III Celokupno preživetjeNivolumabIpilimumabCRTKratice: RT/IT = sočasna radioimunoterapija, RT/KT/IT = sočasna radiokemoimunoterapija; RT = radioterapija; CRT=konvencionalna radioterapijaRazsejana bolezen (stadij IV)Temeljno zdravljenje pljučnega raka stadija IV je sistemsko zdravljenje in imunoterapija je del standardnega zdravljenja. Radioterapija je pomemeben del paliativnega zdravljenja, v zadnjih letih pa se uporablja standardno tudi z namenom izboljšanja prognoze oligometastatskih bol-nikov z ablacijo vidne bolezni in študijsko z namenom izboljšanja imunskega odgovora pri poli-metastatski bolezni. V raziskavi KEYNOTE-001 so imeli paliativno obsevani bolniki, zdravljeni s pembrolizumabom, daljši čas do progresa (4,4 m proti 2,1 m) in boljše srednje preživetje (10,7 m proti 5,3 m) kot neobsevani bolniki. Podobne rezultate je pokazala raziskava faze II PEMBRO-RT, kjer so bolnike randomizirali v zdravljenje s pembrolizumabom +/- SBRT enega zasevka. Bolniki v eksperimentalni skupini so imeli boljši srednji čas do progresa (1,9 m proti 6,6 m) in boljše srednje preživetje (7,6 m proti 15,9 m) z neznačilno višjo stopnjo utrujenosti in pljučnice. Kombi-nacija obsevanja in imunoterapije še ni del klasičnega zdravljenja razsejanih bolnikov s pljučnim rakom, poteka pa vsaj 9 randomiziranih raziskav, s ciljem izboljšanja odgovora na sistemsko zdravljenje.Povzetek randomiziranih raziskav obsevanja in imunoterapije pri metastatskem NDRPŠt klinične raziskave Št . bolnikov STADIJ ROKE FAZA PRIMARNI CILJ IT RTNCT03811002 506 I-IIIC KT/RT vs KT/RT/IT II/III Čas do progresa Atezolizumab CRTNCT03540420 212 I-III KT/RT vs KT/RT/IT II 2 letno celokupno preživetje Atezolizumab 45 Gy v 30 frakcijahNCT03223155 80 IV RT+IT vs RT/IT I ToksičnostNivolumabIpilimumabSBRTNCT04402788 324 IV KT+ RT/IT vs IT II/III Čas brez progresa Atezolizumab CRTKratice: SBRT = stereotaktično obsevanje telesa, CRT = konvencionalna radioterapija; RT/IT = sočasna radioimunoterapija, RT+IT = sekvenčna radioimunoterapijaDrobnocelični rak pljuč (DRP)Drobnocelični rak pljuč zdravimo s kemoterapijo na osnovi platine, skupaj z radikalnim obsevan-jem pri omejeni obliki (5-letno preživetje 27 %) ali konsolidacijskim obsevanjem pri razširjeni obliki (5-letno preživetje 3 %). Imunoterapija je postala del standardnega zdravljenja šele pred kratkim, na osnovi IMpower133 in CASPIAN raziskave, kot kombinacija KT/IT z atezolizumabom ali durvalumabom pri zdravljenju razširjene oblike DRP. Raziskav o kombinaciji obsevanja in imunoterapije pri DRP je malo. Nedavno sta bili objavljeni dve raziskavi faze I in I/II pri omejeni in razširjeni obliki DRP. Po zdravljenju s kombinacijo KT/RT/pembrolizumaba pri omejeni obliki 39DRP so po 2 letih sledenja poročali o 4 primerih G4 toksičnosti in srednjem času preživetja 39,5 m. Pri bolnikih z razširjeno boleznijo po zaključeni KT pa so nadaljevali zdravljenje s konsoli-dacijsko RT/pembrolizumab in niso poročali o G4-5 toksičnosti ob medianem preživetju 8,4 m. Trenutno potekajo vsaj 4 randomizirane raziskave o RT/IT pri DRP.Povzetek randomiziranih raziskav obsevanja in imunoterapije pri DRPKratice: SBRT = stereotaktično obsevanje telesa, CRT = konvencionalna radioterapija; RT/IT = sočasna radioimunoterapija, KT+RT = sekvenčna radiokemoterapija; KT/RT = sočasna radioimu-noterapija; KT/RT/IT = sočasna radiokemoimunoterapijaZaključekImunoterapija z zaviralci imunskih kontrolnih točk je postala pomemben del sistemskega zdra-vljenja napredovalega pljučnega raka. Številne raziskave že poročajo o varnosti in učinkovitosti kombiniranega zdravljenja imunoterapije z obsevanjem. Konsolidacijsko zdravljenje po radikalni radiokemoterapiji z durvalumabom je pomembno izboljšalo preživetje bolnikov z NDRP stadija III. Številne raziskave so v teku in skušajo ugotoviti varnost in učinkovitost sinergističnega zdra-vljenja z radikalnim ali paliativnim obsevanjem, ki bo v prihodnosti verjetno doprineslo k dodat-nem izboljšanju prognoze bolnikov s pljučnim rakom. LiteraturaBhalla N, Brooker R, Brada M. Combining immunotherapy and radiotherapy in lung cancer. J Thorac Dis 2018;10:S1447–60. doi:10.21037/jtd.2018.05.107.Zhou J, Huang Q, Huang Z, Li J. Combining immunotherapy and radiotherapy in lung cancer: A promising future? J Thorac Dis 2020;12:4498–503. doi:10.21037/JTD-2019-ITM-001.Theelen WSME, Chen D, Verma V, Hobbs BP, Peulen HMU, Aerts JGJV, et al. Pembrolizumab with or without radiotherapy for metastatic non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two ran-domised trials. Lancet Respir Med 2020;0. doi:10.1016/S2213-2600(20)30391-X.Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, Vicente D, Murakami S, Hui R, et al. Overall Survival with Dur-valumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med 2018:NEJMoa1809697. doi:10.1056/NEJMoa1809697.Peters S, Felip E, Dafni U, Belka C, Guckenberger M, Irigoyen A, et al. Safety evaluation of nivolum-ab added concurrently to radiotherapy in a standard first line chemo-radiotherapy regimen in stage III non-small cell lung cancer—The ETOP NICOLAS trial. Lung Cancer 2019;133:83–7. doi:10.1016/j.lungcan.2019.05.001.Verma V, Cushman TR, Selek U, Tang C, Welsh JW. Safety of Combined Immunotherapy and Tho-racic Radiation Therapy: Analysis of 3 Single-Institutional Phase I/II Trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2018;101:1141–8. doi:10.1016/j.ijrobp.2018.04.054.Welsh JW, Heymach J V., Guo C, Menon H, Klein K, Cushman TR, et al. Phase 1/2 Trial of Pem-brolizumab and Concurrent Chemoradiation Therapy for Limited-Stage SCLC. J Thorac Oncol 2020;15:1919–27. doi:10.1016/j.jtho.2020.08.022.40Welsh JW, Heymach J V., Chen D, Verma V, Cushman TR, Hess KR, et al. Phase I Trial of Pembroli-zumab and Radiation Therapy after Induction Chemotherapy for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer. J. Thorac. Oncol., vol. 15, Elsevier Inc; 2020, p. 266–73. doi:10.1016/j.jtho.2019.10.001.Faivre-Finn C, Vicente D, Kurata T, Planchard D, Paz-Ares L, Vansteenkiste JF, et al. Four-Year Survival With Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC—an Update From the PACIFIC Trial. J Thorac Oncol 2021;0.doi:10.1016/j.jtho.2020.12.015.

Imunoterapija in obsevanje pri raku pljuč

https://dirros.openscience.si/Dokument.php?id=19336&dn=

Imunoterapija in obsevanje pri raku pljuč

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Digital repository of Slovenian research organizations