Čarman, Janka

Slovene

Digital repository of Slovenian research organizations

20OBSEVANJE IN IMUNOTERAPIJA PRI UROLOŠKIH RAKIHJanka ČarmanUvodUrološki raki so visoko imunogeni. Imunoterapija z Bacillusom Calmette-Guerinom je v klinični rabi pri mišično neinvazivnem raku sečnika že 40 let in še danes velja za zlati standard dopol-nilnega zdravljenja. Interferon alfa in interlevkin 2 sta bila del sistemskega zdravljenja meta-statskega raka ledvic več kot dve desetletji. Kombinacija imunoterapije in obsevanja nudi nove pristope k zdravljenju, ima lokalni in abskopalni učinek. Rak ledvičnih celicDesetletja je prevladovalo mnenje, da je rak ledvičnih celic slabo občutljiv na zdravljenje z ob-sevanjem oz. radiorezistenten. V zadnjem obdobju se kaže kot učinkovito visoko natančno, slik-ovno vodeno obsevanje, kjer tumorsko tkivo prejme 1-5 visokodoznih odmerkov, t. i. stereo-taktično obsevanje (SBRT, angl. stereotactic body radiotherapy). Pri oligometastatskem raku ledvičnih celic je učinkovito in varno (1-letna lokalna kontrola 90 %, stopnja toksičnosti 3/4 - 1 %). Kljub začetnemu navdušenju nad kombinacijo SBRT in imunoterapije pri raku ledvičnih celic so rezultati kliničnah raziskav zaenkrat nasprotujoči.Prospektivna multicentrična raziskava faze II pri metastatskem raku ledvičnih celic NIVES je preučevala kombinacijo nivolumaba in SBRT (3 x 10 Gy). Po 15 mesecih primarni cilj raziskave: stopnja celokupnega odgovora 40 % (ORR, ang. overall response rate), ni bil dosežen (stopnja odgovora 19 %, ocena medianega preživetja 22 mesecev, po medianem spremljanju 15 mese-cev je bilo preživetje 56,1 %). Varnost raziskave je bila sprejemljiva. RADWAX je unicentrična raziskava, ki je pri 25 bolnikih ocenjevala učinek uvodne kombinacije nivolumaba/ipilimumaba in SBRT (petkrat 10 Gy) ter vzdrževalnega zdravljenja z nivolumam-bom. Stopnja odgovora je bila 56 %.Multiinstitucionalna raziskava faze I/II RAPPORT je presojala varnost in učinkovitost kombinacije SBRT in pembrolizumaba. Vključenih je bilo 33 bolnikov z do petimi zasevki. Bolniki so prejeli SBRT 20 Gy v enem odmerku na vse zasevke (77 %) ali konvencionalno obsevanje 30 Gy v desetih odmerkih (23 %), če SBRT ni bil izvedljiv, in pembrolizumab (3-krat tedensko, 8 tednov). Primarni cilj raziskave je bila varnost, sekundarni učinkovitost – kontrola bolezni. Kombinacija SBRT in pembrolizumaba pri oligometastatskem raku ledvičnih celic je izvedljiva z odlično lokalno kon-trolo: po dveh letih je bilo 92 % bolnikov brez lokalne ponovitve bolezni, 45 % brez progresa bolezni. Dobrobit kombiniranega zdravljenja potrjujeta daljši čas brez progresa bolezni (15,6 mesecev) in večji delež bolnikov z odgovorom na zdravljenje (63 %) v primerjavi z monoterapijo s pembrolizumabom (raziskava KEYNOTE-427; čas brez progresa bolezni 7,1 mesecev, ORR 34 %). Kombinacija SBRT in pembrolizumaba pri oligometastatskem raku ledvic je izvedljiva in ima odlično kontrolo bolezni, kar govori v prid nadaljnim raziskavam.Urotelni rak sečnika                                                                          Predklinične raziskave so pokazale povečano ekspresijo liganda receptorja programirane celične smrti (PDL-1) in izboljšano preživetje pri sočasnem obsevanju z zaviralci kontrolnih točk, toda razlike v inhibiciji tumorske rasti med uvodno, sočasno in dopolnilno aplikacijo zaviralcev 21kontrolnih točk niso bile potrjene. Nasprotno, Sundhal je s sodelavci primerjal pembrolizumab z dopolnilnim in sočasnim obsevanjem (SBRT) največje metastatske lezije pri bolnikih z mišično invazivnim rakom sečnika. Delež bolnikov z odgovorom na zdravljenje v neobsevanih lezijah je bil 44 % (sočasna SBRT) proti 0 % (zaporedna SBRT), mediano celokupno preživetje 12,1 proti 4,5 mesecev. Klinične raziskave ocenjujejo kombinacijo imunoterapije z ohranitvenim  trimodal-nim zdravljenjem sečnika, kemoradioterapijo in sočasno atezolizumab/pembrolizumab (SWOG 1806, KEYNOTE-992), dopolnilno durvalumab (CCTG BL13).                                                                   Predklinične raziskave kažejo imunogeni odgovor pri odmerku na frakcijo vsaj 6-8 Gy in ab-skopalni učinek pri odmerku 6 ali več Gy na frakcijo. Večina tumorjev je pokazala prednost ob-sevanja z več odmerki v primerjavi z enim odmerkom pri zmanjševanju tumorskega bremena na neobsevanih področjih. Ni še jasno ali lahko elektivno obsevanje medeničnih bezgavk vpliva na imunski odgovor, saj podatki predkliničnih raziskav kažejo zmanjšano sinergijo med obsevan-jem in zaviralci kontrolnih točk (preko inhibicije antigen predstavitvenih procesov v tumorskem mikrookolju in priležnih drenažnih bezgavkah). Za večji sinergistični učinek se zdi primernejše obsevanje sečnika ali dela sečnika brez medeničnih bezgavk. Pri metastaski bolezni je ključno katero spremembo obsevati; večina poročil o abskopalnem učinku kaže, da so visceralni zasevki bolj imunogeni kot kostni. Glede na izsledke kliničnih raziskav drugih rakov je učinkovitejše ob-sevanje več sprememb in ne ene same.                                                            Raziskava faze I/II, v kateri so bolniki z mišično invazivnim rakom sečnika v kombinaciji s hipof-rakcioniranim trimodalnim zdravljenjem prejemali atezolizumab, je bila zaradi toksičnosti pre-kinjena (gastrointestinalni zapleti stopnje 3 pri 50 % preiskovancev). Podobno je bila prekinje-na raziskava PLUMMB pri bolnikih z lokalno napredovalim/metastatskim rakom sečnika, ki so sočasno s tedenskim obsevanjem (6 Gy enkrat tedensko, skupaj 36 Gy) prejemali pembrolizum-ab. Pri lokaliziranem mišično invazivnem raku sečnika je zaradi toksičnosti kombinacija sočasne imunoterapije s hipofrakcioniranim obsevanjem problematična, zato ima prednost uvodna ali dopolnilna imunoterapija. Pri metastatskem raku se zdi z namenom abskopalnega učinka na-jbolj učinkovita kombinacija SBRT (6 Gy na odmerek) na več mestih s sočasno imunoterapijo.Rak prostate                                                                                   Odtegnitev androgenov ima sinergistični učinek s konvencionalnim obsevanjem; deluje radi-osenzitivno (vpliva na inhibicijo poprave tumorske DNA). Razvoj na kastracijo odpornega raka prostate je povezan s številnimi imunskimi spremembami tumorskega mikrookolja - celice so odpornejše na obsevanje v kombinaciji z odtegnitvijo androgenov. Kombinacija imunoterapije in obsevanja sproži abskopalni odgovor pri miših z na kastracijo odpornim rakom prostate.                  Številne klinične raziskave preizkušajo novejše imunoterapevtske kombinacije s SBRT, z namen-om zaobiti imunosupresivno mikrookolje na kastracijo odpornega raka prostate in spodbuditi T celični antitumorski odgovor.                     Raziskava PORTER (nerandomizirana, faze 1) preizkuša SBRT (30-50 Gy v 1-5-ih odmerkih) v kombinaciji z nivolumabom. Know s sodelavci je v multicentrinčni, dvojno slepi raziskavi faze III pri bolnikih z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate, primerjal ipilimumab s placebom in obsevanjem kostnih zasevkov (enkrat 8 Gy, 1-5 lezij). Po devetih  mesecih ni bilo statistično značilnih razlik v celokupnem preživetju, so pa pri bolnikih z ipilimumabom opažali daljši čas brez progresa bolezni. 22Zaključek                                                                                       Kombinacija imunoterapije in obsevanja odpira nove možnosti zdravljenja, kjer vloga obsevan-ja ni omejena na lokalno kontrolo bolezni, ampak ima tudi sistemski učinek. Obsevanje lahko okrepi odgovor na imunoterapijo pri uroloških rakih. Za sinergistični učinek je morda ključen velik odmerek na frakcijo. Klinični dokazi kombiniranega zdravljenja so pri uroloških rakih ome-jeni in zaenkrat ni del standardnega zdravljenja. Pričakujemo, da nas bodo trenutne in bodoče raziskave usmerile pri ustrezni izbiri bolnikov, odmerku in frakcionaciji obsevanja, izbiri tarčnih volumnov in najugodnejši časovni umestitvi za varno in učinkovito zdravljenje.LiteraturaZaorsky NG, Lehrer EJ, Kothari G, Louie AV, Siva S. Stereotactic ablative radiation therapy for ol-igometastatic renal cell carcinoma (SABR ORCA): a meta-analysis of 28 studies. Eur Urol Oncol. 2019 Sep;2(5):515-523. doi: 10.1016/j.euo.2019.05.007. Epub 2019 Jul 11. PMID: 31302061.Hoffman-Censits, Jean; Wilde, Lindsay Combination immunotherapy in genitourinary malignan-cies, Current Opinion in Urology: November 2016 - Volume 26 - Issue 6 - p 523-528 doi: 10.1097/MOU.0000000000000336Daro-Faye, M., Kassouf, W., Souhami, L.  et al.  Combined radiotherapy and immunother-apy in urothelial bladder cancer: harnessing the full potential of the anti-tumor immune re-sponse. World J Urol (2020). https://doi.org/10.1007/s00345-020-03440-4Buchwald ZS, Efstathiou JA. Immunotherapy and Radiation - A New Combined Treatment Ap-proach for Bladder Cancer? Bladder Cancer. 2015 Apr 30;1(1):15-27. doi: 10.3233/BLC-150014. PMID: 30561443; PMCID: PMC6218185.Adorno Febles VR, Blacksburg S, Haas JA and Wise DR (2020) Translating the Immunobiology of SBRT to Novel Therapeutic Combinations for Advanced Prostate Cancer. Front. Oncol. 10:830. doi: 10.3389/fonc.2020.00830

Obsevanje in imunoterapija pri uroloških rakih

https://dirros.openscience.si/Dokument.php?id=19321&dn=

Obsevanje in imunoterapija pri uroloških rakih

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Digital repository of Slovenian research organizations