Zobec Logar, Helena-Barbara

Slovene

Zobec Logar, Helena Barbara

Digital repository of Slovenian research organizations

23IMUNOTERAPIJA IN OBSEVANJE PRI GINEKOLOŠKIH RAKIHHelena Barbara Zobec LogarGinekološki raki v svetovnem merilu sodijo med enega izmed najpogostejših vzrokov smrti pri ženskah. Še vedno  jih veliko večino odkrijemo v napredovali fazi, ko so možnosti zdravljenja omejene in povezane s slabšo kvaliteto življenja. Številne molekularne raziskave na področju raka so prinesle nov vpogled na diagnostiko in zdravljenje, pri čemer igra imunoterapija pomem-bno vlogo. Pri izbiri imunoterapije v kombinaciji z obsevanjem je potrebno dobro poznati stran-ske učinke zdravila in pričakovane sopojave ob obsevanju. Rak materničnega vratuVloga imunoterapije pri preprečevanju raka materničnega vratu (RMV) je izrednega pomena. Med vsemi ginekološkimi raki je ravno za RMV na voljo najučinkovitejše orodje za njegovo pre-prečevanje, to je cepljenje. Razen tega pa presejalni program omogoča, da se RMV odkrije v zgodnji fazi s pomočjo PAP brisa. Še vedno pa je veliko bolnic z napredovalo obliko RMV, ko je zdravljenje v primerjavi s preprečevanjem mnogo manj uspešno.Izražanje PD-L1 v tumorskih celicah korelira s HPV okužbo in je pri ploščatoceličnih karcinomih prisotna v 54-80 %, pri adenokarcinomih pa v 14 %. Pembrolizumab, anti-PD- protitelo blokira PD-1/PD-L1 signalno pot, kar povzroči dezinhibicijo imunskega odgovora. Potekajo številne ran-domizirane raziskave faze III, kjer se imunoterapija kombinira s kemoterapijo (ENGOT-Cx11, Keynote-826, ENGOT-Cx10, BEATcc), kemoterapijo in obsevanjem (ENGOT-Cx11/Keynote A18, CALLA) ali pa se uporablja samostojno ob progresu po zdravljenju s preparati platine (EN-GOT-Cx9). S stališča radioterapije je zanimiva raziskava ENGOT-Cx11/Keynote A18, ki vključuje bolnice z rakom materničnega vratu stadijev IB2-IIB, N+ in III-IVA. Bolnice v okviru raziskave prejmejo pembrolizumab (200 mg/3 tedne, 5 ciklusov) s kemoradioterapijo (cisplatinom 40 mg/m2, 1x tedensko), temu sledi še vzdrževalno zdravljenje s pembrolizumabom (400 mg/6 tednov, 15 ciklusov). Primarni cilj je preživetje brez ponovitve bolezni, sekundarni cilj pa med drugim tudi triletno celokupno preživetje in toksičnost oziroma varnost takšnega zdravljenja. V raziskavi CALLA (faza III) in ATEZOLLAC (faza II), se pri lokalno napredovalem RMV v kombinaciji s kemo-radioterapijo uporabljata anti-PD-L1 inhibitorja durvalumab oziroma atezolizumab. V raziskavi PRIMMO faze II so poleg bolnic z RMV vključene tudi bolnice z rakom endometrija in sarkomi maternice. Imunoterapija s pembrolizumabom je priključena paliativnemu obsevanju, 24 Gy v treh frakcijah. Proučujejo se tudi zaviralci imunskih kontrolnih točk (ZIKT) v kombinaciji z an-ti-CTLA4 zaviralci (nivolumab in ipililumab, balstilimab in zalifrelimab). Tarčna terapija samosto-jno ali v kombinaciji z imunoterapijo se z obsevanjem ne uporablja zaradi neugodnih stranskih učinkov (fistule, kolitis). V novejših raziskavah faze I/II se uporabljajo številni novi pristopi (bin-trafus alfa, tumorski limfocitni infiltrat-TIL), na morebitno kombinacijo le teh z obsevanjem pa bomo morali še počakati. Rak endometrijaRak endometrija (RE) je heterogena bolezen. V zgodnjem stadiju ima dobro prognozo. Približno 15-20 % RE pa sodi v visoko rizično skupino, ki imajo slabo prognozo zaradi večje možnosti metastaziranja in posledično večje smrtnosti. V to skupino uvrščamo slabo diferencirane rake, rake višjih stadijev in ne-endometrioidne rake. Radioterapija in kemoterapija imata pomembno vlogo pri dopolnilnem zdravljenju. Odločitev o dopolnilnem zdravljenju je do nedavnega slonela 24na patohistoloških kriterijih, po novem pa se je uveljavila še molekularna klasifikacija, ki pred-stavlja dodatno prediktivno in prognostično orodje za razvrščanje RE (Tabela 1). RE so razdeljeni v štiri glavne molekularne skupine: • ultramutirana – POLEmut skupina, • hipermutirana – MMRd skupina z visoko MSI, • z večjim številom kopij (»copy-number high«) – p53abn (serozna) skupina, • z manjšim številom kopij (»copy-number low«) – NSMP skupina. V 3-6 % lahko RE označuje več kot en molekularni označevalec. Ti  raki sodijo med tako imeno-vane multiple klasifikatorje (multiple classifier). Dvojno razvrščeni raki POLEmut + p53abn (dou-ble classifiers) se klasificirajo kot POLEmut.Tabela 1. Definicija prognostičnih skupin, povzeto po ESGO/ESTRO/ESP 2020III–IVA POLEmut endometrijski karcinom (endometrioidni in ne-endometrioidni) in I–IVA MMRd in NSMP svetlocelični karcinom z invazijo v miometrij – ni dovolj podatkov za vključitev v rizične skupine na podlagi molekularne klasifikacijeVeč neodvisnih raziskav je potrdilo prognostični pomen molekularnih označevalcev z vplivom na preživetje brez bolezni in celokupno preživetje. POLEmut RE ima dobro prognozo, MMRd in NSMP imata srednje dobro, p53mut RE pa sodi v skupino z najslabšo prognozo. PORTEC-3 raziskava je na podlagi molekularne klasifikacije nakazala tudi smer zdravljenja omenjenih molekularnih skupin RE. Poleg konvencionalnega zdravljenja, obsevanja in/ali kemoterapije, se priporoča tudi dodatno zdravljenje, med drugim tudi zdravljenje z imunoterapijo (raziskavi PORTEC-4a in RAINBO).Za POLEmut skupino je značilen dober T celični imunski odziv, zato raki te skupine (izvzeti so visokorizični POLEmut raki zaradi pomanjkanja trdnih dokazov) ne potrebujejo dopolnilnega zdravljenja. Sodijo pa med zelo imunogene tumorje, zato se tudi pri njih preizkuša uporaba ZIKT. Za NSMP skupino je značilno majhno mutacijsko breme, z večjim številom estrogenskih in progesteronskih receptorjev. Raki te skupine bi imeli korist od dopolnilne hormonske terapi-25je. Pri MMRd skupini gre za izgubo jedrnega izražanja proteinov, predvsem MLH1. Ta skupina ima največ dobrobiti od dopolnilne imunoterapije z ZKT. Mutacije tipa p53 so najpogostejše pri ne-endometrioidnih rakih, kot so serozni karcinom, karcionosarkom in svetlocelični karcinom. V tej skupini gre za pogosto motnjo v homologni rekombinaciji in je zato pričakovana dobrobit od PARP inhibitorjev. V sklopu kombiniranega zdravljenja, obsevanja in imunoterapije poteka randomizirana raziska-va faze III (NCT04214067), kjer se obsevanje kombinira  s pembrolizumabom pri skupini vi-soko-srednje rizičnih MMRd RE stadija I in II.Rak jajčnikovVečina rakov jajčnika je odkritih v napredovalem stadiju, zato ima sistemsko zdravljenje, poleg operativnega, pomembno vlogo. Kemoterapija na čelu s preparati platine, bevacizumabom in olaparibom pri BRCA1/BRCA2 mutaciji, so stebri zdravljenja raka jajčnikov. Potekajo raziskave z anti-PD-L1/PD-1 zdravili in njihove kombinacije z drugimi zdravili (anti-CTLA-4, olaparib). Za zdravljenje raka jajčnikov z imunoterapijo zaenkrat nimamo na voljo prediktivnega biomarkerja. Obsevanje pri raku jajčnikov nima pomembnejše vloge. Ravno imunoterapija pa je spodbudila razmišljanje o sinergističnem učinku obsevanja in imunoterapije v smislu abskopalnega učinka, reprogramiranja tumorskih celic v povezavi z nizkimi dozami obsevanja (pri abdominalni kopeli) in »in-situ« tumorskih vakcin pri hipofrakcioniranem /stereotaktičnem obsevanju. Obsevanje naj bi s sproščanjem tumorskih antigenov delovalo podobno vakcini, spodbujalo naj bi imunski sistem in izboljšalo učinek imunoterapije.ZaključekObsevanje lahko s spremembo mikrookolja v tumorju vpliva na boljši odgovor imunskega  sis-tema na zdravljenje z imunoterapijo. Zaenkrat se nobeno od omenjenih zdravil še ne kombinira z obsevanjem v vsakdanji klinični praksi, saj še premalo poznamo toksični profil kombiniranega zdravljenja, optimalni čas zdravljenja in dozni razpon.LiteraturaConcin N, Matias-Guiu X, Vergote I, Cibula D, Mirza MR, Marnitz S, et al. ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer 2020; 0: 12–39. Sophie A, Van Den Heerik VM, Horeweg N, De Boer SM, Bosse T, Creutzberg CL. Adjuvant ther-apy for endometrial cancer in the era of molecular classification: radiotherapy, chemoradiation and novel targets for therapy. Int J Gynecol Cancer 2020; 0: 1–11. León-Castillo A, de Boer SM, Powell ME, Mileshkin LR, Mackay HJ, Leary A, et al. Molecular Clas-sification of the PORTEC-3 Trial for High-Risk Endometrial Cancer: Impact on Prognosis and Benefit From Adjuvant Therapy. J Clin Oncol 2020 Oct 10; 38: 3388–97. Kooshkaki O, Derakhshani A, Safarpour H, Najafi S, Vahedi P, Brunetti O, et al. The latest findings of PD-1/PD-L1 inhibitor application in gynecologic cancers. Int J Mol Sci. 2020; 21: 1–22.Dyer BA, Feng CH, Eskander R, Sharabi AB, Mell LK, McHale M, et al. Current status of clinical trials for cervical and uterine cancer using immunotherapy combined with radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2021; 109: 396–412.  26Slovarček izrazovCTLA4 – citotoksični T-limfocitni antigen-4 (Citotoxic T-Lymphocyte Antigen-4)ESGO/ESTRO/ESP – the European Society for Gynaecological Oncology/the European SocieTy for Radiotherapy and Oncology/the European society for  Pathology PD-L1 – ligand za programirano celično smrt-1 (Programmed Death Ligand-1)PD-1 – receptor za programirano celično smrt-1 (Programmed Death Receptor-1)POLE – Polimeraza epsilonPRIMMO – Pembrolizumab, Radiation and Immune Modulatory Cocktail in Cervical/Uterine CancerNSMP – No Specific Molecular ProfileMMR – popravljanje neujemanja (mismatch repair)MMRd – Mismatch repair deficientMSI – Microsatellite instabilityTIL – tumorski limfocitni infiltrat (Tumour Lymphocyte Infiltration), skupek celic CD4+      (T-celic pomagalk), celic CD8+ (citotoksičnih T-celic) in B-celicPARP – poly-ADP ribose polymerasePORTEC – Post Operative Radiation Therapy in Endometrial CarcinomaRAINBO – Refining Adjuvant Treatment In Endometrial Cancer Based on Molecular     features

Imunoterapija in obsevanje pri ginekoloških rakih

https://dirros.openscience.si/Dokument.php?id=19324&dn=

Imunoterapija in obsevanje pri ginekoloških rakih

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Digital repository of Slovenian research organizations