Tese de mestrado, Regulação e Avaliação do Medicamento e Produtos de Saúde, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018O incompleto perfil de segurança dos novos medicamentos e o insuficiente conhecimento da relação benefício-risco no momento uma autorização de introdução no mercado (AIM) é concedida são premisas estabelecidas em farmacovigilânica. Na verdade, elas mesmas justificam a contínua monitorização do perfil de segurança dos medicamentos com AIM aprovada e identificação de riscos associados à sua utilização – actividades essenciais à manutenção da própria AIM.
Ora, a deteção e avaliação de reacções adversas aos medicamentos, seguida do estabelecimento de medidas de prevenção e minimização de risco, não só fazem parte da missão da farmacovigilância, como também integram os objectivos e responsabilidades das agências reguladoras e da indústria farmacêutica.
Algumas publicações científicas procuraram, ao longo dos anos, versar sobre estas mesmas medidas de prevenção e minimização de risco, mediante o estudo do conjunto de acções regulamentares face a questões de segurança. Na sua maioria, a análise foi efectuada em contextos singulares, como o caso de produtos biológicos, medicamentos órfãos, medicamentos com AIM concedida em circunstâncias excecionais, ou considerando as acções regulamentares no contexto de um determinado país ou pequeno grupo de países, como é o caso de exemplos publicados no Reino Unido, Espanha, Estados Unidos da América e Holanda.
Os resultados obtidos sugerem que tais acções regulamentares foram desencadeadas pelas autoridades reguladoras em cerca de 9 a 25% dos medicamentos com AIM aprovada em análise. Dois outros estudos denotam que, entre 1975 e 1999, pelo menos uma acção regulamentar foi tomada em função de problemas de segurança para 10% dos medicamentos com AIM aprovada nos Estados Unidos da América. Mais recentemente, um conjunto de productos biológicos foi associado a uma probabilidade de 14% de necessitar de uma primeira acção regulamentar derivada de questões de segurança nos primeiros 3 anos após a aprovação da AIM. Sendo que, para a mesma classe de medicamentos, os produtos biológicos com a primeira aprovação de AIM possuiam um risco acrescido de requerer tais acções de segurança.
No entanto, e apesar das várias agências reguladoras dos medicamentos e productos de saúde possuírem, objectivos e responsabilidades semelhantes no que tangue à necessidade de garantir a qualidade, eficácia e segurança dos medicamentos nos mercados em que actuam, nem sempre partilham da mesma interpretação e tomada de decisão face a um determinado conjunto de informações de segurança e eficácia para um mesmo medicamento. As diferenças nos enquadramentos regulamentares, nas estruturas organizacionais e no modo de funcionamento das agências dos Estados Unidos da América (FDA) e da União Europeia (EMA) encontram-se descritas em detalhe na literatura publicada, tendo sido extensamente analizadas e comparadas.
Ao longo das últimas decadas, estas desemelhanças têm conduzindo a avaliações e recommendações divergentes. No âmbito da aprovação de medicamentos e produtos de saúde, a literatura analisada denota que, entre 1995 e 2008, 20% dos medicamentos oncológicos em estudo possuiam uma AIM aprovada pela FDA ou pela EMA, mas não por ambas. De igual modo, o conteúdo do resumo das caracteristicas possuía importantes diferenças em 28% do conjunto de medicamentos com AIM aprovada nos dois territórios. Finalmente, existem vários exemplos de decisões distintas no que se refere a acções regulamentares derivadas de questões de segurança num contexto pós-AIM, alguns dos quais particulamente mediáticos, como é o caso da rosiglitazona.
Por outro lado, importantes desenvolvimentos regulamentares tiveram lugar no contexto da farmacovigilância, quer no território dos Estados Unidos da América, em 2007, quer na União Europeia, em 2012. Estas alterações legislativas pretendiam, entre outros objectivos, dotar as referidas agências de mais recursos e de um maior poder de decisão, implementando, ao mesmo tempo, um conjunto mais rigoroso de requerimentos e obrigações para a indústria farmacêutica/para os detentores de AIM.
Perante este cenário de alterações legislativas e na ausência de uma recente análise das acções regulamentares derivadas de questões de segurança para um conjunto mais abrangente de medicamentos, este estudo foi proposto.
A elaboração desta tese possui como objectivo o estudo, análise e discussão das acções regulamentares derivadas de questões de segurança entre 2010 e 2015, nos Estados Unidos da América e na União Europeia. Paralelamente, propõe-se a considerar a frequência, o timing após a AIM ter sido concedida e a natureza destas mesmas acções regulamentares, bem como a analisar quais as áreas/classes terapêuticas com maior número de acções regulamentares derivadas de questões de segurança. As actividades regulamentares da EMA e da FDA, bem como as decisões em estudo, serão comparadas e analisadas, visando reflectir-se sobre a aparente reduzida harmonização na avaliação de medicamentos e produtos de saúde entre estas duas autoridades. Por fim, de modo a ilustrar as diferenças descritas, é apresentado um caso de estudo de um medicamento associado a uma recente discussão de segurança, e do conjunto de acções regulamentares tomadas em ambos os territórios.
Um estudo/descrição abrangente da história, estrutura organizacional, processos e missão das autoridades reguladoras em questão foi efectuado. As diferenças substânciais entre a FDA e a EMA no que se refere às atividades de farmacovigilância e acções regulamentares em função de questões de segurança foram igualmente
analisadas. Simultaneamente, procurou-se estabelecer pontos de convergência no que respeita às responsabilidades e objectivos propostos, e ilustrar as múltiplas iniciativas de importante colaboração entre as agências destas duas regiões.
Para a análise das acções regulamentares foram consideradas (i) as comunicações dirigidas aos profissionais de saúde (Direct Heathcare Professional Communication - DHPC) publicadas em Portugal, no Reino Unido e as Dear Health Care Professional (DHCP) Letter nos Estados Unidos da América e (ii) as revogações de AIM em medicamentos comercializados na União Europeia em associação aos medicamentos retirados do mercado nos Estados Unidos da América por questões de segurança.
Os resultados obtidos indicam um maior recurso às comunicações dirigidas aos profissionais de saúde nos países da União Europeia que nos Estados Unidos da América, no período entre 2010 e 2015. A disseminação dos riscos de segurança associados aos produtos comercializados nos Estados Unidos da América decorre, de acordo com dos dados disponíveis, através de outras ferramentas de informação comunicação de risco, actualmente disponíveis para a FDA.
Dentro da globalidade dos dados analisadas, as pequenas moléculas apresentaram quer um maior número de comunicações de segurança, quer uma maior frequência de revogação/suspensão de AIM por razões de segurança. Por outro lado, os eventos adversos relacionados com os distúrbios cardíacos surgem como um dos principais impulsionadores das acções de segurança para as pequenas moléculas. Os dados obtidos demonstram ainda uma necessidade crescente de enfoque no que concerne a questões de segurança devido a erros de medicação. Resultados estes suportados pelas conclusões presentes na literatura actualmente publicada.
De igual modo, as notificações espontâneas de reacções adversas a medicamentos continuam a representar a maior fonte de informação de segurança desencadeadora de de comunicações dirigidas aos profissionais de saúde como acção regulamentar em todos os países analisados. Todavia, verifica-se uma crescente utilização de dados de ensaios clínicos e estudos epidemiológicos tanto na identificação, como na avaliação de problemas de segurança, o que sugere um real incremento da importância dos mesmos no universo da farmacovigilância.
Finalmente, no que diz respeito ao timing das acções regulamentares, 66,6% das revogações de AIM por questões de segurança tiveram lugar até 5 anos após a aprovação da AIM, enquanto que 50,4% das comunicações dirigidas aos profissionais de saúde foram emitidas até 6 anos após a aprovação da AIM.
O caso de estudo escolhido versou sobre as recentes discussões de segurança relativamente ao ácido valpróico (e derivados) e sua utilização em crianças, mulheres de idade fértil e grávidas, nomeadamente face aos riscos de malformações congénitas, alterações estruturais graves e importantes efeitos neurológicos adversos nestas subpopulações. O contexto da utlização destes medicamentos foi descrito e as recomendações/acções regulamentares da FDA e EMA, bem como de algumas autoridades nacionais de estados membros da União Europeia, apresentadas. Os diferentes mecanismos e estruturas nos processos de farmacovigilância implementados e os instrumentos/medidas de minimização de risco disponíveis para cada uma das entidades reguladoras parecem justificar as diferentes recomendações e decisões observadas. Por outro lado, observam-se importantes dissemelhanças na estrutura e no conteúdo do resumo das características do medicaments/folheto informativo nestas duas regiões.
Pela observação dos aspectos em estudo conclui-se que a análise e contextualização do quadro legislativo e do conjunto de processos e procedimentos actualmente disponíveis para a FDA e para a EMA é fundamentar no entendimento das decisões regulamentares e nas recomendações face a questões de segurança de medicamentos. A familiardidade com estes conceitos poderá promover uma maior sensibilização e entendimento, não só dos profissionais de saúde, mas também dos doentes e da população em geral, quer no que tange às avalições de medicamentos aquando do pedido de AIM, quer no que se refere às análise de dados de eficácia, qualidade ou segurança, que suportam a gestão de sinais, as alterações no conteúdo do resumo das característica do medicamento/folheto informativo, a implementação de medidas adicionais de minimização de risco e as decisões de revogação/suspensão de uma AIM.
Verificou-se ainda que a natureza dinâmica dos processos regulamentares no âmbito da farmacovigilância permanece bastante atual, pelo que a necessidade de colaboração permanente entre os múltiplos intervenientes é fundamental na redução da duplicação de esforços e no suporte dos processos de avaliação, concessão e manutenção das AIM, em benefício dos reguladores, indústria farmacêutica e particularmente dos doentes.The natural history of approved drugs comprehends the discovery of new and important safety information in the post-marketing setting. In fact, studies show that for 9 to 25% of the drugs analysed, national or regional regulatory authorities required a safety-related regulatory action after their approval. Over the years, these publications have analysed safety-related regulatory actions, mostly on specific settings, such as for particular drug groups (e.g. biologicals, orphan medicines and exceptional circumstances/ conditional (accelerated) approval procedures) or individual countries.
On the other hand, although current FDA and EMA guidance are driven by similar objectives regarding the identification, monitoring and minimization of risks, commonly leading to generation of similar data needs, there are cases where the two regulatory agencies have recommended distinct regulatory actions in response to the same safety issues identified. Substantial differences have also been identified with regards to risk communication and in monitoring implementation of risk minimization measures.
Therefore, this study proposes to discuss and characterize the regulatory framework of pharmacovigilance activities within the European Union region and the United States of America, and analyse and compare the safety-driven regulatory actions for medicinal products, both small molecules and biologics, between the years of 2010 and 2015, following updates in applicable regulations in 2007 (for the US) and in 2012 (for the EU). The frequency, timing and nature of such regulatory actions evaluated, as well as the most impacted therapeutic groups. The direct communications to healthcare providers disseminated in Portugal, United Kingdom and US and the requests of withdrawal of medicinal products in the EU and the US territories were considered when analysing safety-related regulatory actions. Such recommendations provided by the EMA and the FDA were used to discuss the apparent lack of consistency in the assessment of medicinal products by these regulatory bodies. Finally, a case-study of a drug whose safety profile has been recently under evaluation in both territories is presented, and the recommendations/safety-related regulatory actions taken described.
The results suggest that direct communications to healthcare providers are more frequently distributed in the EU than the US, with the majority of the safety risks associated to marketed products in the US territory having been announced to HCP and the general public by other risk communication tools currently available to the FDA. Both safety driven direct communications to healthcare providers and withdrawals were more frequent for small molecule medicinal products. Additionally, the data retrieved supports previous findings on differences having been shown to exist in the nature of the safetyrelated regulatory actions for biologicals compared with small molecules. Cardiac disorders related AE appear as a leading trigger for safety-driven regulatory actions for small molecules. Evidence also suggests more efforts still need to be allocated for tackling medication error-related adverse events. Spontaneous reports continue to account for the majority of the source data for triggering safety driven direct communications to healthcare providers in all regions, but relevant findings originating from clinical trials and epidemiological studies were observed, supporting the increasing importance of these sources in identifying and evaluating safety issues. With regards to timing of regulatory action, 66.6% of the safety-related withdrawals were issued within 5 years after approval, while 50.4% of the safety driven direct communications to healthcare providers were issued within 6 years after approval.
The use of valproic acid in children, women of childbearing potential and during pregnancy given the associated risks of congenital malformations, major structural abnormalities and serious neurodevelopmental effects was chosen as case study. The distinct set of regulatory actions taken might be justified by the structurally different pharmacovigilance implemented mechanisms and instruments available to regulators in each territory but also given the inconsistencies in both structure and content of the labelling information between EU and US territories and to some extent within in EU territories.
Given the study performed, it is possible to conclude that the analysis and contextualization of the on legislative framework and processes of the FDA and the EMA is essential to understand the agencies regulatory decisions and recommendations. Dissemination of these may help improve overall awareness and allow for a better insight and understanding on matters of divergent drug approvals and post-marketing safety recommendations, either it being signal management activities, label updates, additional risk minimization measures and withdrawals/suspensions. The dynamic nature of regulatory processes for pharmaceuticals risk management is still present on today’s exciting pharmacovigilance landscape and future regulatory standardization and increased collaboration is necessary to further help in reducing redundancy and support the review/assessment processes for the benefit of regulators, pharmaceutical industries and the patients
