Skoblar Vidmar, Marija

Slovene

Digital repository of Slovenian research organizations

54IMUNOTERAPIJA IN OBSEVANJE PRI PRIMARNIH IN SEKUNDA-RNIH MOŽGANSKIH TUMORJIHMarija Skoblar VidmarImunoterapija (IT) je v zadnjem desetletju impresivno spremenila strategijo zdravljenja številnih rakavih obolenj. Kljub obetavnemu napredku ostajajo možnosti zdravljenja malignih možgan-skih tumorjev omejene in v veliki meri odvisne od kirurške resekcije, radioterapije (RT) in/ali kemoterapije (KT). Počasen preboj IT v zdravljenju možganskih tumorjev se lahko delno razloži s tradicionalnim prepričanjem, da so možgani imunsko privilegiran organ, ki je izključen iz sis-temskega imunskega nadzora. Povrh tega so bili bolniki z možganskimi tumorji uvrščeni v slabo prognostično skupino in so jih samodejno izključevali iz kliničnih raziskav.Imunski nadzor centralnega živčnega sistemaPrisotnost krvno možganske in krvno likvorske bariere ter odsotnost limfnih žil definira mož-gane kot imunsko drugačen in oddaljen sistem, čeprav to ne pomeni popolne imunske izolira-nosti. Imunske celice, kot so dendritične celice (DC), B in T celice, se nahajajo v perivaskularnem prostoru, horoidnem pletežu, ventriklih in meningah in tvorijo t.i. možganski imunski kompart-ment. Novejše raziskave so potrdile migracijo imunskih celic in antigenov iz centralnega živčevja do vratnih bezgavk. DC ujamejo tumorske antigene in migrirajo do drenažnih vratnih bezgavk, kjer jih predstavijo celicam T. Le te se aktivirajo v citotoksične celice in potujejo nazaj v področje možganskega imunskega kompartmenta. Imunosupresivno okolje možganskih tumorjevPri glialnih tumorjih, v prvi vrsti pri najbolj malignem glioblastomu (GBM), prihaja do T celične disfunkcije, ki jo povzročajo različni mehanizmi. Prisotna je namreč visoka raven imunosupre-sivnih citokinov, DC pa obravnavajo tumorske antigene kot lastne in tvorijo se regulatorne T reg celice, ki izklopijo proliferativno fazo T celičnega odgovora. Makrofagi in mikroglia podpirata im-unosupresivno okolje in inhibirata nastanek citotoksičnih limfocitov. Imunsko okolje možgan-skih metastaz (MM) se razlikuje od okolja GBM. V nasprotju z GBM kažejo MM zmerno ali celo izrazito infiltracijo T celic. Izsledki številnih raziskav so pokazali, da sta obseg in vzorec infiltracije T celic odvisna od primarnega tumorja. Gostota T celic je najvišja pri melanomu, manj izrazita pa je pri ledvičnem, pljučnem in pri karcinomu dojke. Se pa izčrpanost T celic pojavlja tudi pri MM. Opazili so, podobno kot pri GBM, da imunski supresivni tipi celic, kot so T reg, prodrejo tudi v eksperimentalne modele, denimo v MM melanoma, raka dojke in debelega črevesa. Hkrati pa spremenjeno patološko ožilje ogroža obstojnost in integriteto krvno možganske bariere, kar omogoči dotok limfatičnih celic v področje možganskega parenhima, kjer jih v normalnih po-gojih ni. Povzamemo lahko, da primarni in sekundarni možganski tumorji kažejo na celično in molekularno zgradbo, primerno za terapevtske intervencije z IT oziroma v prvi vrsti z zaviralci imunskih kontrolnih točk (ZIKT).Standardno zdravljenje primarnih in sekundarnih možganskih tumorjevStandardno zdravljenje GBM vključuje maksimalno kirurško resekcijo ter dodatno radiokemoter-apijo s temozolomidom. Kljub temu se bolezen skoraj vedno ponovi. V primeru recidiva je mož-na ponovna resekcija le v 25 %, izčrpane pa so tudi možnosti ponovne RT in KT. Pri MM je v zadn-jih letih stereotaktična radiokirurgija (SRS, ang. Stereotactic Radiosurgery) zamenjala obsevanje cele glave (WBRT, ang. Whole Brain Radiation Therapy) zaradi boljše lokalne kontrole, pozitivne-55ga vpliva na preživetje ob manjši akutni in pozni nevrotoksičnosti. Uvedba IT v protokole zdrav-ljenja predstavlja možnost boljšega preživetja in kvalitete življenja za bolnike s slabo prognozo, kot so tisti z rekurentnimi gliomi ali z multiplimi MM.Zaviralci imunskih kontrolnih točkZIKT so imunoterapevtska zdravila, s katerimi reaktiviramo zavrt imunski sistem. Gre za monok-lonska protitelesa ali fuzijske proteine, ki se specifično vežejo na kontrolne točke imunskega sis-tema. S tem se spremenijo signalne poti, ki regulirajo imunski sistem in njegov odziv. Najbolj raziskani kontrolni točki sta CTLA-4 in os PD-1/PD-L1. Obe zavirata celično posredovani imunski odziv, zlasti limfocite T. CTLA-4 regulira obseg aktivacije limfocitov T v zgodnjih fazah imunskega odziva, medtem ko os PD-1/PD-L1 ustavlja imunski odziv v poznih efektorskih fazah. Uporaba ZIKT se je izkazala kot učinkovita najprej pri bolnikih z MM melanoma, zdravljenih s ipilimumabom (zaviralec CTLA-4 kontrolne točke).V tej študiji je bil pri asimptomatskih bolnikih brez kortikos-teroidne terapije 18 % odgovor, pri simptomatskih bolnikih na terapiji s kortikosteroidi pa je bil odgovor le 5 %. Iorgulescu je v veliki retrospektivni raziskavi analiziral podatke 220.439 bolnikov z melanomom, zdravljenih v obdobju od 2010 do 2015. ZIKT so izboljšali celokupno preživetje s 5,2 na 12,4 mesece pri bolnikih z MM melanoma. V naslednjih raziskavah (ABC in Check Mate-204) so analizirali učinek kombiniranega zdravljenja z ipilumumabom in nivolumabom (zaviralec PD-1 kontrolne točke) pri bolnikih z MM melanoma in so poročali o približno 50 % odgovoru.Predklinične raziskave na GBM so nakazale možnost kliničnega odgovora na nivolumab, vendar to zdravilo v kliničnih raziskavah ni pokazalo učinkovitosti. Neuspeh je verjetno posledica imu-nosupresivnega okolja GBM, limfopenije, ki je dodatno izzvana s temozolomidom in uporabe kortikosteroidov.Kombinacija zaviralcev imunskih kontrolnih točk in radioterapije RT je bila zgodovinsko predstavljena kot lokalna metoda zdravljenja raka, ki je povzročila poškod-be DNA in na ta način smrt tumorskih celic. Pogled na RT kot na preprosto citotoksično sredstvo se je v zadnjih letih močno spremenil in zdaj je splošno sprejeto mnenje, da lahko RT globinsko preoblikuje tumorsko okolje z modulacijo imunskega odziva. RT sproži imunogeno celično smrt, poveča imunogenost tumorjev z indukcijo neoantigenov, vpliva na stromalne celice in celice krvnih žil, kar še dodatno prispeva k imunskemu odzivu. Rezultati retrospektivnih raziskav so potrdili, da kombinacija ZIKT in RT signifikantno izboljša lokalni odgovor na zdravljenje, stimulira abskopalni učinek v neobsevanih področjih, verjetno pa vpliva tudi na celokupno preživetje.Diao je retrospektivno analiziral 72 bolnikov z MM malignega melanoma in ugotovil, da dodatek ipilimumaba k SRS izboljša tumorski odgovor in reducira edem. Acharya je poročal, da ZIKT (anti CTLA-4 ali anti PD-1) skupaj s SRS izboljšajo lokalno in intrakranialno kontrolo v primerjavi z bolniki, ki so bili deležni le SRS. Choong je proučeval učinek zdravljenja z anti CTLA-4 in anti PD-1 in SRS ter ugotovil, da so bili rezultati zdravljenja z anti PD-1 in SRS bistveno boljši kot z anti CTLA-4 in SRS, vendar zaradi malega vzorca ne dovolj reprezentativni. Edini prospektivni rezultati prihajajo iz raziskave na 16 bolnikih, ki so bili zdravljeni ali z ipilumumabom + SRS ali z ipililumumab + WBRT. Žal kar 14 od 16 bolnikov ni preživelo obdobje sledenja zaradi progre-sa bolezni. Počakati moramo torej na rezultate prihodnjih prospektivnih raziskav. Potrebno je tudi razrešiti čas aplikacije RT in IT. Dosedanje retrospektivne raziskave so nakazale prednost sočasne aplikacije, vendar je definicija časovnega obdobja »sočasno« vključevala obdobje od 2 tednov pa do 5,5 mesecev pred/po RT.56Skrb, ki se poraja ob sekvenčni ali sočasni uporabi ZIKT in RT, je porast akutne ali pozne tok-sičnosti. Dosedanje retrospektivne raziskave nakazujejo, da akutna toksičnost ni večja, se pa lah-ko pričakuje več radiacijske nekroze (RN), nevrokognitivnega upada in intratumorske krvavitve. Colaco je študiral učinek kombinacije SRS in različnih sistemskih terapij. Ugotovil je, da je največ-ja incidenca RN (37,5 %) v skupini bolnikov, ki so prejemali IT. Incidenca RN v skupini bolnikov, zdravljenih s tarčnimi zdravili, je bila 25 %, pri tistih zdravljenih s KT pa 16,9 %. Rezultati nekater-ih drugih retrospektivnih raziskav niso potrdili enakega trenda, verjetno zaradi majhnih kohort, različnih SRS odmerkov, variacij v načinu predpisa doze in številu frakcij.CAR-T celična terapijaPoleg ZIKT tudi CAR-T celična terapija dosega izredne uspehe v klinični praksi, zlasti pri hema-toloških oblikah raka. Gre za adaptivno celično zdravljenje z limfociti T, gensko spremenjenimi s himernimi antigenskimi receptorji. Do sedaj so bile klinične raziskave na področju možganskih tumorjev večinoma usmerjene v zdravljenje recidivnega in refraktornega GBM. Brown je po-ročal o odgovoru pri bolniku z GBM po zdravljenju z intraventrikularno infuzijo IL-13Rα2 CAR-T celicami. Tudi tukaj se torej odpirajo možnosti kombiniranja z RT.ZaključekNaraščajoče število predkliničnih in kliničnih raziskav o kombiniranem zdravljenju z RT in IT odraža veliko zanimanje strokovne javnosti. Rezultati bodo morali razsvetliti odgovore na vprašanja a) kateri je najboljši časovni interval in razpored teh dveh načinov zdravljena, b) kakšni so učinki na zdrava tkiva, c) kateri biomarkerji so koristni pri izboru bolnikov, d) kako izboljšati lokalni odgovor in e) kako povečati število sistemskih odgovorov in učinkovitejšega abskopal efekta.LiteraturaMondini M, Levy A, Meziani L. at al. Radiotherapy-immunotherapy combinations - perspectives and challenges. Mol Oncol. 2020 Jul;14(7):1529-1537. doi: 10.1002/1878-0261.12658Ding R, Chen L, Su Z. at al. Development of immunotherapy for brain metastasis (Review). Int J Oncol. 2020 Sep;57(3):665-677. doi: 10.3892/ijo.2020.5091. Liu Y, Dong Y, Kong L. at al. Abscopal effect of radiotherapy combined with immune checkpoint inhibitors. J Hematol Oncol. 2018 Aug 16;11(1):104. doi: 10.1186/s13045-018-0647-8Nieblas-Bedolla E, Nayyar N, Singh M. at al. Emerging Immunotherapies in the Treatment of Brain Metastases. Oncologist. 2020 Oct 26. doi: 10.1002/onco.13575Sevenich L. Turning “Cold” Into “Hot” Tumors-Opportunities and Challenges for Radio-Immu-notherapy Against Primary and Metastatic Brain Cancers. Front Oncol. 2019 Mar 19;9:163. doi: 10.3389/fonc.2019.00163

Imunoterapija in obsevanje pri primarnih in sekundarnih možganskih tumorjih

https://dirros.openscience.si/Dokument.php?id=19352&dn=

Imunoterapija in obsevanje pri primarnih in sekundarnih možganskih tumorjih

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Digital repository of Slovenian research organizations