Fras, Peter

Slovene

Digital repository of Slovenian research organizations

PROCES RAZVOJA RAKAVE BOLEZNI Peter Fras POVZETEK Maligna rašča se prične z maligno transformacijo ene celice ali skupine celic. Transformacija ene celice ter razvoj v maligno tkivo je posledi­ca delovanja kancerogenih in/ali kanceroproliferativnih dejavnikov. To so največkrat zunanji škodljivi dejavniki, kot so virusi, kemične sno­vi in ionizirajoče sevanje. Nastanek tumorja ter njegovo rast pa lahko povzročajo tudi genetski dejavniki., kokancerogeneza, spremenjeno imun-• sko stanje organizma, način prehrane ter pojačana proliferacija tkiv za­radi hormonskih dejavnikov. Vsa dosedanja spoznanja o rakavi bolezni, ki temeljijo na poznavanju najnovejših dosežkov molekularne biologije, in drugih ved pa vse do Idi­nične onkologije, pa še ne zagotavljajo uspešnosti v boju proti raku. Za-� vedati. se moramo, da še vedno lahko le zgodnje odkrivanje raka zviša mož­nosti ozdravitve. K temu pa med drugim lahko pripomoreta vedno obširneJ­še znanje zdravstvenih delavcev in prosvetljenost prebivalcev. UVOD Rak je izraz, ki oznacuJe najrazličnejše maligne novotvorbe,- poznanih je okoli. 200 vrst -, ki izhajajo iz različnih tkiv čoveškega organizma (prav tako to velja za tkiva živalskih vrst in rastlin). Je bolezen ce­lice, ki se prenaša na potomce. Spoznamo jo po obnašanju nenormalne ce­lične populacije v normalnem tkivu,_ Značilna zanjo je morfološka neor­ganiziranost različnih stopenj, lokalna agresivnost rasti in težnja po širjenju, z uničenjem celične populacije in končnim uničc,njem organh:-" ma .• Klinična opažanja, klasifikacija in teorije o nastanku r·aka imajo svoje Doc. dr. Peter Fras, Onkološki inštitut v Ljubljani 5 korenine v davnini medicinskega raziskovanja. Vendar se je pričel pra­vi napredek v spoznavanju raka šele s hitrim razvojem biologije in pa­tologije v 19, stoletju. Prava onkologija, veda o tumorjih, se je pri­čela razvijati šele z izpopolnjeno mikroskopsko tehnologijo in barvni­mi tehnikami, kot orodjem v študiju normalnih in obolelih tkiv. Osnovni značilnosti novotvorb sta avtonomija in anaplazija. Avtonomija pomeni neustavljivost tumorskih celic za normalno omejitev rasti. Pro­diranje (invazivnost) skozi meje normalnih tkiv ter metastaziranje sta tako najznačilnejši lastnosti maligne novotvorbe. Anaplazija pa pomeni izgubo organizacije tkiv ter koristnosti funkcije. Obstaja sicer veli­ko tumorjev, ki močno spominjajo na normalna tkiva ter delno ohranjajo njihove funkcije. Zdi pa se, pa je glavna značilnost večine novotvorb predvsem nezadržno Širjenje. Osnove biologije raka zajemajo danes obsežna poglavja kemične in fizi­kalne kancerogeneze, molekularne biologije, patogenezo metastatskega procesa, hromozomske nenormalnosti. ter imunološkega odgovora organi.zrna na rakavo bolezen. KANCEROGENEZA IN BIOLOGIJA TUMORJEV Med faktorje kancerogeneze štejemo razne fizikalne, kemične in biološ­ke dejavnike. Fizikalni faktorji kancerogeneze Najbolj znana sta ionizirajoče in ultravioHčno sevanje. Posebno vlogo imajo tudi mehanični in toplotni dražljaji, toda njuno delovanje je obi­čajno povezano s še drugimi pomembnimi činit.elji (na primer, rakave spremembe na ustnici pri kadilcih pipe verjetno ne povzroča samo traj­ni mehanični dražljaj zaradi pritiska pipe, ampak, še bolj gotovo tudi sproščanje kemičnih substanc zaradi nepopolnega zgorevanja tobaka). Nastanek raka kot posledica delovanja ionizirajočih sevanj je že dolgo znano dejstvo. Najbolj značilen primer je tako imenovana "rentgenska roka". Zaradi nepoznavanja nevarnosti ionizirajočega sevanja so v začetku 6 uporabe rentgenskih aparatov rentgenologi obolevali za kožnimi spre­membami na rokah. Poleg okvar, ki so privedle do propada normalnih tkiv na rokah, so pogosto obolevali za kožnim rakom na prizadetih rokah. Kasneje je bilo ugotovljeno, da so rentgenologi tudi sicer pogosteje obolevali za raznimi rakavimi boleznimi. Se več informacij o Škodlji­vih vplivih sevanja so doprinesla spoznanja ob eksplozijah prvih atom­skih bomb v Hirošimi in Nagasakiju. Da ultraviolično sevanje povzroči raka na koži nezaščitenih delov te­lesa, so kaj kmalu pričeH sklepati po ugotavljanju nastanka kožnega raka pri tistih slojih prebivalstva, ki so bHi takemu sevanju najbolj izpostavljeni, to je pri poljedelcih in mornarjih. Mehanizem kancerogeneze zaradi ionizirajočega sevanja sicer še ni do­cela zmm, vendar števi.lna opazovanja in poskusi že omogočajo razumeva-• nje tega procesa. Sevanje povzroči hromozomsko aberacijo, tako v odvis•­nosU od LET kot od prejete doze. Z radiacijo zvišane hromozomske abe­racije zvišajo i.ncidenco specifi.Čn:Lh oblik raka. Ceprav je v nekateril1 tkivih možno 9 da ostanejo rakave celice dolgo dobo v mirujočem stanju (tudi leta dolgo), pa je možno, da pride v nekaterih tkivih do večsto-• penjskega procesa, ki vsebuje nadaljrl:). mutacije in selekci.jo, Pri ne­katerih tumor jih pa so pomembni tudi še sekundarni ali gostiteljevi fak„ torji, ki pa imajo včasih celo najbolj odločujočo vlogo. Kemična kancerogeneza Ceprav je današnje poznavanje kemične kancerogeneze še nepopolno in ne more dati prave razlage in vseh potrebnih informactj, pa vseeno lahko iz številnih spoznanj in eksperimentalnega dela poskušamo razumeti do•­gajanja, ki privedeJo do nastanka raka. Več:Lna poznanih kancerogen:i.h substanc lahko sproži nastanek ali razvoj maligne novotvorbe., Take sno­vi imenujemo kompleten kancerogen, za razliko od snovi, 1ci lahko samo prj_čno maligno transformacijo v celici, ne privedejo pa do razvoja ma­lignoma, Tako so nekatere snovi samo iniciatorji, druge prornotorji. študije kulture celic so pokazale, da imajo snovi., ld. so iniciatorji., največji učinek v celičnem ciklusu v fazi si.nteze DNL Prav v tej fazi pa je mogoče proces zaustaviti s snovmi, imenovanimi antika.ncerogeni, 7 ali pa stimulirati proces s snovmi, imenovanj_mi kokancerogenL Na promo-.. cijotumorja pa lahko vplivajo dejavniki okolja, med njimi način pre­hrane, starost, hormonsko ravnotežje in spol, Najbolj značilna za sprožitev procesa malignizacije pa je odvisnost od količine oz. doze kancerogena, ker ni merljiva količina praga ali do­ze brez učinka. Snov iniciator je danes definirana kot �emični, fizi­kalni ali biološki agens (dejavnik), ki lahko neposredno poškoduje na­ravno molekularno strukturo DNK v celici in to tako, da ni več mogoča poprava. Promotor malignega procesa pa je snov, ki poškoduje izražanje genetske informacije celice. Primeri za te snovi so hormoni, različne droge ter rastlinski produkti, ki sami po seb:i ne delujejo z genetsk:lJn materialom Med kemičnimi kancerogeni so snovi, s katerimi je človek v stiku v vsak­danjem življenju ali pa so povezane z nač:i.nom življenja (kajenje).Dru­gi kancerogeni so tisti, ki jim je človek izpostavljen v poklicnem živ•• ljenju. Prav tako so znani kancerogeni, ki jim je človek izpostavljen med zdravljenjem različnih bolezni ali med diagnostiko 1e--teh. Ker pa Živimo v okolju, v katerem smo v nenehnem stiku z različnimi kemičnimi spojinami, njih število pa narašča iz dneva v dan, je pomembno pozna­vanje mehanizmov, s katerimi kemične snovi povzroče maligno transfor� macijo. Spoznavanje takih kemični.h snovi ter njihova klasifikacija v kompletne kancerogene, ini.cfatorje ali promotorje cimogoča racionalnej-• ši pristop v preventivi kemične kancerogeneze pri ljudeh. To pa pomeni tudi, da bi vsak posameznik moral sam paziti, da se ne izpostavlja zna­nim kancerogenim snovem, kot na primer pri kajenju cigaret, pretiranem uživanju alkoholnih pj_jač ali pretiranem uživanju kalorične hrane. Biološki faktorji kancerogeneze Vlogo bioloških .kancerogenib faktorjev danes že dovolj dobro poznamo iz opazovanj na ljudeh, pa tudi iz študij na celičnih kulturah in pos­kusih na živalih. Malignomi hematopoetskeg-a s:i.stema naj bi bHi zdru­ženi s virusno etio1ogijo, predvsem z retrovirusi, Med temi je zlasti poznan hwnani T- limfocitni virus (HTLV), ld so ga identificirali pr•i limfomih. Med solidnimi tumorji so pri nazofaringealnem karcinomu 8 identificirali Epstein - Barr virus, pri karcinomih jeter pa virus he­patitisa B. Ce je rak bolezen celice, so potem prav v celici delovali določeni me­hanizmi, ki so privedli do nastanka rakave celice. Iz poskusov vemo, da poteka nastanek rakave bolezni v treh fazah: transformacija celice, promocija ter progresija. Transformacija, ki je prva sto�nja iniciacije, je najbolj poznana ter se dogaja na jedrnem nivoju. V tej fazi naj bi se spremenile informa­cije v celičnem jedru, v genomu, s tem pa tudi metabolizem celice. Ce ne nastopi faza promocije, to je faza, v kateri se prične deliti spre­menjena celica, Živijo tako spremenjene celice na način, specifičen za tkivo, v katerem se je ta celica spremenila. Pri spremembah v organiz­mu, tako iz zunanjih kot iz notranjih vzrokov, pa se lahko taka celica prične deliti. To je že tumorska celica. To tretjo fazo, ko se tumor­ske celice, nastale z delitvijo tri"Jisformirane celice, prično razrašča­ti, pa imenujemo fazo progresije. V tem stoletju je veljalo pretežno vse do leta ·1979 nasprotujoče si mnenje, da lahko povzroči raka bodisi virus ali zunanji vzročnik, ki deluje na jedrni material celice, na genom. šele v zadnjih letih so spoznanja na področju biotehnologije dala razumeti, da lahko tako vi­rusi kot genske mutacije prično maligen proces s podobnim mehanizmora. Razli.čne bazične raziskave, združene s tehnološkimi dosežki v moleku­larni bi.ologiji in genetskem inženiringu, so omogoči.le prve opise mole-­kularnih procesov, ki so odgovorni za sprožitev sprememb, ki vodijo do raka. Tako so v novejših spoznanjih o raku izrazi kot retrovirusi, trans•­posoni, onkogeni ter transfekcija DNK tisti, ki opisujejo molekularne elemente, udeležene v rakavem procesu. Informacije različnih naravoslovnih disciplin, ki jih je združila teh-· nika molekularne biologije, so dale prve opise onkogeneze na molekular­ni ravnL Ni presenetljivo, da moleku1ar>r1e spremembe :r..ajamojo speci-• fične gene, ki so zadr:fa.ni v evoluciji ter je njihova funkcija ključ­nega pomena v celični. delitvi, rasti. :i.n diferencfactjL Pričakovati jn, da bo spoznanje njihove vloge v teh procesih vod:i.10 do razumevanja me--9 hanizmov delovanja tako normalnih kQt nenormalnj_h celic.V bodočnosti. naj bi specifične raziskave jedrnih kislin (DNK) ter protiteles na on­kogene in njihove produkte imele določeno vlogo v diagnostičnih postop-­kih za odkrivanje molekularnih sprememb v specifičnih tumorjih, Nove tehnike v molekularni biologiji ter genetskem inženiringu bodo dovolje­vale spoznavanje in osamitev molekularnih elementov, ki so odgovorni za nastanek raka, To bi pomenilo, da bi bilo s povečanjem obsega spo­znanj o etiologiji raka možno odkriti racionalnejše pristope, Ti naj bi predstavili tumorje s specifičnimi preiskavami DNK ali monoklonal­nih protiteles, na primer za onkogene. Dolgoročno gledano pa bi bilo s tem omogočeno načrtovanje spojin, ki bi specifično delovale aU za­virale produkte aktiviranih onkogenov. Izrednega pomena za razumevanje maligne transformacije celice je vloga peptidnih rastnih faktorjev. Zaradi svoje visoke stopnje specifičnosti in aktivnosti so izredno pomembni za kontrolo celične rasti in dife­renciacije. V zadnjih letih so odkrili veliko novih rastnih faktorjev, ki naj bi imeli začetno funkc:l.jo delovanja v tako imenovani celici "tar­či" (target cell) na specifj_Čne receptorje na celični površini in lci so ekstremno bj_ološko aktivnj_, Proliferacija večine celic, če ne celo vseh, se pretežno kontrolira z medsebojnim delovanjem spedfičnih rast­nfo faktorjev ter njihovih receptorjev. Poznane so številne družine peptidnih rastnih faktorjev, med njimi inzuUnska družina, družina PDGF, tip beta transformirajoči rastni faktor j_n drugi, številni raziskovalci so v zadnjem desetletju ugotovili tesno povezavo med hromozomskimi aberacijami in rakom. Opazovali so različne hromo-­zomske spremembe v malignih celicah, Običajne strukturne spremembe v genih so translokacije, v okviru katerih poteka zamenjava hromozomske­ga materiala med dvema ali več hromozomi, ter deledja, ki zajema izgubo dela DNK iz hromozoma in tako torej iz prizadete celice, Prav tako pa so opazovali hromozomske inverzije na malignih celicall. Najobsežnejše hromozomske študi.je so narejene pri različnih oblikah 1ev•­kemije, Prvo hromozomsko nenormalnost pri maUgnornib so opisali pri kronični mie1oidni levkemiji, Hromozom, ki naj bi. jo določal, _je tako imenovani marker hromozom, imenovali pa so ga Philaclelph.ia (Pri1) hro•,. 10 mozom. Medtem ko so kariotipe levkemičnih celic določali pri številnih bolnikih z akutno ali kronično levkemijo, pa to ni bilo mogoče pri so­lidnih tumorjih, bodisi zaradi tehničnih zaprek pri pripravi hromozo­mov, bodisi zaradi pomanjkanja zanimanja za to področje in do nedavna pri mnogih raziskovalcih tudi zaradi dvoma o koristnosti tovrstnih ra­ziskav. Vendar so danes hromozomske nenormalnosti že opisane pri malig­nem melanomu, pri drobnoceličnem pljučnem karcinomu ter pri ovarijskem cistadenokarcinomu, prav nazadnje pa pri testikularnih tumorjih. KLASIFIKACIJA IN NARAVNI RAZVOJ RAKAVE BOLEZNI Novotvorbe delimo v tri kategorije: v benigne tumorje, invazivne tumor­je, ki ne metastazirajo, ter metastatske tumorje. B,e_ni,&1i tumorji so neinvazivni i.n ne metastazirajo. Značilno zanje je, da so strukturno skoraj identični tkivu, v katerem so se pojavili. So torej dobro diferencirani, rastejo počasi. Med maligne nemetastazirajoče tumorje uvrščamo bazocelularni kožni kar­cinom ter tako imenovane karcinome in situ. Slednji so maligni tumorji, ki še niso prerasli bazalne membrane. Za ,!_llaligne tumorj� je značilno, da poleg tega, da so nediferencirani. ter sestoji.jo i.z velikega števila delečih se celic, tudi metastazira­jo. Metastaza je od primarnega žarišča oddaljeno žarišče z enakimi ali podobnimi značilnostmi ter je posledica prenosa bodisi patogenih mikro­organizmov (sepsa) kot celic pri malignih tumorjih. Prav ti dve zna­čilnosti sta enotni za maligne tumorje, namreč možnost invazije in me­tastaziranja. Proces metastaziranja pomeni sprostitev celic v primarnem turnorJu,di­seminacijo v oddaljene organe in tkiva, ustavitev v mikrocirku1aciji organov, ekstravazacijo (izstop iz žil) in infiltracijo v parenhirnsko tkivo le-teh organov, preživetje in rast novih kolonij malignih celic. Načini metastaziranja so: hematogeni razsoj, limfogeni razsoj ter ne­posredno širjenje po telesnih votlinah. 11 Invazija in infiltracija malignega tumorja v okolna tkiva privedeta do penetracije v krvne ali limfne žile ali v oboje, kar omogoča, da jih tako krvni kot limfni tok razneseta po organizmu. Ta delitev načinov metastaziranja pa je dejansko umetna, saj obstajajo številne povezave med krvnim in limfnim žiljem. Tako tudi diseminirajoče maligne celice lahko prehajajo iz enega sistema v drugega. Do neposrednega razsoja po telesnih votlinah pa pride, če tumor raste ali prerašča v telesno votlino. Pri tem se maligne celice ali tumorski emboli lahko raztrosijo ter se naselijo na seroznih površinah. To lah­ko vidimo pri ovarijskih tumorjih, tako primarnih kot metastatskih. Pri metastatskem procesu opažamo tudi selektivnost. To pomeni, da se pri nekaterih tumorjih pojavijo metastaze v določenih oddaljenih orga­nih vendarle pogostje . To selektivnost sta posku.šali razložiti dve te­oriji: hemodinarnska in teorija o g-ostiteljevih in tumorskih lastnostih. Prav slednjo potrjuje vedno več novejših študij. Imunski odgovor je naj-• verjetneje tisti, ki določa metastatski razsoj, čeprav je pri različnih vrstah tumorjev različen, Klinične in histopatološke študije humanih malignomov so pokazale, da se le-ta med samim potekom bolezni lahko spreminja. Progres tumorja ni nujno proces, ki bi zajemal vso celično populacijo znotraj tumorja v enaki meri ali enakem času. To kaže na heterogenost tumorske celične po"­pulacije, ki pa ni samo morfološka, ampak tudi fiziološka ali biološka. Tako so lahko razlike tudi v samem tumorju, na primer pri hormonskill receptorjih. Različnost v količini encimov in polipeptidnih hormonov pa so našli tako v primarnem tumorju kot v metastatičnih žariščih. IMUNOLOGIJA IN RAKAVA BOLEZEN Nedavni napredek v molekularni genetiki in produkciji monok1onsldh pro­ti teles, kloniranje T •· celic in druga odkritja dajejo upanje, da bo v prihodnosti mogoče rešiti številna vprašanja o imunskem odgovoru orga­nizma. Poznavanje kompleksnostl imunskega odg,'Ovora in nenorrr21nosti v gostiteljevi imunski odzivnosti, povzročeni z najrazličnejšilll:L maligni.mi 12 tumorji, omogoča razumevanje vprašanja, zakaj zgodnji poskusi z imuno­terapijo niso dali pričakovanega uspeha. Pogostnost imunskega odgovora bolnika na njegov tumor še ni rešeno vprašanje. Danes je znano, da le malo bolnikov z malignomi, kot so melanomom, karcinom ledvic ter glio­bl�stom, tvori protitelesa, ki se vežejo na njihov lasten tumor. Toda v poskusih na živalih so dokazali antigene,k� lahko pridobijo specifič­no odpornost na transplantirane tumorje. Enako, toda v manjšem številu primerov, so to dokazali tudi pri tumorjih, ki vzniknejo spontano. Naj bodo specifični ali nespecifični, antigeni so v vsakem tumorju. Di­ferenciacija antigenov že dovoljuje racionalnejšo klasifikacijo levke­mij :Ln limfomov. S še občutljivejšimi ter natančnejšimi poskusi, ki jih omogočajo monoklonski reagenti, pa bo prej ali slej mogoče nadzorovati rast najrazličnejših humanih malignomov. SPONTAN REGRES MALIGNIH TUMORJEV Leta 1903 se je v literaturi o raku prvič pojavil zapis o spontani oz­dravitvi. Kot možne vzroke so navajali različne teorije, tako npr. o vplivu endogenih dejavnikov, o imunskih ali alergičnih reakcijah, o vplivu prehrane. Prav tako pa so poskušali ta pojav razložiti s teori­jo o prenehanju delovanja kancerogenega agensa. Tem prvim op:Lsom so sledili tudi statistični izračuni in prevladalo je mnenje, da naj bi na 80 000 do 100.000 primerov rakave bolezni spontano ozdravel le en bolnik. Vendar so v vsej literaturi od leta 1903 do 1965 lahko z goto­vostjo potrdili le 176 primerov sponatanega izginotja rakave bolezni. Najpogostejše spontane ozdravitve so opisovali pri ledvičnem raku, in nevroblastomu in pri malignem melanomu. ZAKLJUCEK Kljub napredku onkologije in vseh ved, ki so kakorkoli udeležene pri pr'Oučevanju :rakave bolezni, od molekularne biologije do uvajanja novih metod v samem zdravljenju, še do danes n:i.rnamo popolnega odgovora na vprašanje o naravi :rakave bolezni. Zato pa še vedno velja: le pravočasno 13 odkrita in pravilno zdravljena maligna novotvorba lahko zagotovi tudi ozdravitev. K zgodnjemu odkrivanju pa poleg visoke strokovnosti in ob­sežnega znanja zdravstvenih delavcev lahko pomaga tudi zdravstvena pro­svetljenost prebivalcev. Literatura: 1. Everson TC, Cole WH. Spontaneous regression of cancer.Philadelphia, London: WB Saunders Co, 1966.2. UICC. Manual of clinical oncology. Sth ed. Berlin, Heidelberg,New York: Springer-Verlag, 1990.3. Williams CJ et al. Cancer biology and management: an introduction.Chichester, New York: John wiley & Sons, 1990.14 

Proces razvoja rakave bolezni

http://dirros.openscience.si/Dokument.php?id=17243&dn=

Proces razvoja rakave bolezni

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Digital repository of Slovenian research organizations