Eberl, Andreja

Sonc, Monika

Slovene

Digital repository of Slovenian research organizations

7VARNA IN PRAVILNA RABA PERORALNIH ZDRAVIL  ZA SISTEMSKO ZDRAVLJENJE RAKA Monika Sonc, mag. farm., spec. Onkološki inštitut LjubljanaAndreja Eberl, mag. farm.Onkološki inštitut LjubljanaPovzetekKljub temu, da je bila večina protitumorskih zdravil v začetni fazi razvita za intra-vensko aplikacijo, je peroralna uporaba prijaznejša do bolnika in omogoča večjo kontinuiteto zdravljenja, nižji so tudi stroški. Možnost slabšega sodelovanja bolnika ali z navodili neskladnega jemanja zdravil se lahko omeji z dobrim informiranjem bolnika o lastnostih zdravila, morebitnih neželenih učinkih, interakcijah in režimu jemanja zdravila. Ker so protitumorska zdravila teratogena, mutagena in reproto-ksična, je treba bolnika dobro podučiti o shranjevanju zdravila in načinu jemanja.Ključne besede: farmakokinetika, farmakodinamika, neželeni učinki, interakcijeUvodSistemsko zdravljenje raka je najmlajši način zdravljenja raka. Največji razmah je doživelo v zadnji tretjini prejšnjega stoletja z razvojem kemoterapevtikov in hor-monskih zdravil. Z razvojem protitumorskih zdravil se je bistveno izboljšala ozdra-vljivost pri nekaterih vrstah raka – levkemijah, limfomih, osteogenih sarkomih in raku mod. V večjem obsegu so v zgodnjih stadijih postali ozdravljivi tudi nekateri pogosti raki: rak dojke, debelega črevesja, jajčnikov, pljuč in prostate. Zelo se je izboljšalo tudi podporno zdravljenje bolnikov. V terapijo so bili uvedeni učinkoviti antiemetiki, rastni dejavniki, izboljšala se je protibolečinska terapija in na pomenu je pridobila prehranska podpora bolnika. Neželeni učinki kemoterapije so se tako zmanjšali in povečala se je kakovost življenja bolnikov z rakom.V zadnjem času je v ospredju molekularna onkologija, od katere si v prihodnosti obetamo, da bo omogočila individualno, posameznemu tumorju prilagojeno zdra-vljenje. S pristopi molekularne onkologije in poznavanjem biologije rakave celice je mogoče razpoznavati tarče na malignih celicah in razvijati zdravila, ki so usmerjena 8proti identificiranim tarčam. Taka zdravila delujejo na rastne dejavnike na površini celice ali pa na signalne poti znotraj tumorske celice. Med temi zdravil je v zadnjem času vedno več peroralnih zdravil, s katerimi se bolniki zdravijo doma in prihajajo v bolnišnice le na kontrole. Bolnik mora zato imeti popolno informacijo o zdravilu, njegovem delovanju, možnih neželenih učinkih, o možnostih preprečevanja ali vsaj zmanjšanja obsega neželenih učinkov ter o možnih interakcijah z drugimi zdravili, ki jih bolnik jemlje. Našteto bo pomembno vplivalo na njegovo redno, z navodili skladno jemanje zdravil in vzdrževanje terapevtskih koncentracij zdravilnih učinko-vin, kar je ključno za učinkovito premagovanje bolezni.Večina protitumorskih zdravil je bila v začetni fazi razvita za parenteralno aplikaci-jo. Prednosti iv. aplikacije pred peroralno so: manjša pogostost toksičnih učinkov na gastrointestinalni trakt, večja biološka razpoložljivost in hitrejši farmakodina-mični učinki, manjša verjetnost intra- in interindividualnih razlik v izpostavljeno-sti učinkovini ter možnost spreminjanja hitrosti apliciranja zdravila in po potrebi prekinitve aplikacije. Na drugi strani je peroralna aplikacija zdravil boljša, ker so z intravensko aplikacijo povezane okužbe katetrov in infekcije in je večja verjetnost za nastanek tromboze in možnost ekstravazacije (Sparreboom et al., 2002). Tudi far-makoekonomske raziskave dajejo prednost peroralnim terapijam. V raziskavi so Liu in sodelavci ugotovili, da bi približno 90 odstotkov bolnikov raje izbralo peroralno kemoterapijo kot intravensko, predvsem zato, ker aplikacija ne poteka v bolnišnič-nem okolju in zaradi slabih izkušenj z iv. aplikacijo.Peroralna zdravila za sistemsko zdravljenje rakaV Sloveniji je registriranih 25 peroralnih učinkovin z delovanjem na novotvorbe. Od tega je osem učinkovin iz skupine zdravil za endokrino zdravljenje in 17 cito-statikov, med katerimi je sedem predstavnikov inhibitorjev proteinskih kinaz. Nova zdravila za zdravljenje raka so slovenskim bolnikom hitreje dostopna kot v preteklo-sti. V zadnjem desetletju opažamo progresivno rast trga onkoloških zdravil v večini evropskih držav in s tem tudi dostopnosti teh zdravil bolnikom (Kos, Obradovič, 2009). Svetovna zdravstvena organizacija opredeljuje klasifikacijo ATC kot sistem za raz-vrstitev zdravil. Učinkovine za zdravljenje raka lahko v grobem razdelimo na tri skupine: citostatike, tarčna zdravila in učinkovine, ki delujejo na hormonski sistem. Po klasifikaciji ATC uvrščamo vsa peroralna zdravila za zdravljenje raka v skupini L01 in L02. Preglednica 1 podaja pregled vseh v Sloveniji registriranih učinkovin v peroralnih zdravilih za zdravljenje raka (Baza podatkov o zdravilih, JAZMP, 2010).9L01 – Zdravila z delovanjem na novotvorbe - citostatikiL01A – Alkilirajoči citostatikiL01AA – Analogi dušikovih iperitovciklofosfamid, klorambucilL01AX – Drugi temozolomidL01B - AntimetabolitiL01BA – Analogi folne kisline metotreksatL01BB – Analogi purinskih bazfludarabin, merkaptopurinL01BC – Analogi pirimidinskih baz kapecitabinL01C – Rastlinski alkaloidiL01CB – Derivati podofilotoksina etopozidL01X - Drugi citostatikiL01XE – Inhibitorji proteinske kinazedasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, sorafenib, sunitinibL01XX- Drugi topotekan, hidroksisečninaL02 – Endokrino zdravljenjeL02A- Hormoni L02AB – Progestroni medroksiprogstron, megestrolL02B – Hormonski antagonisti L02BA – Antiestrogeni tamoksifenL02BB – Antiandrogeni flutamid, bikalutamidL02BG - Zaviralci encimov anastrozol, eksemestan, letrozolPreglednica 1: Pregled v Slovenji registriranih učinkovin v peroralnih zdravilih za zdra-vljenje rakaPoraba peroralnih zdravil iz skupine L po klasifikaciji ATC v zadnjih letih hitro na-rašča predvsem na račun novih tirozinkinaznih ihibitorjev, velik delež predstavljajo tudi hormonska zdravila - tamoksifen, bikaltamid, anastrozol in letrozol.10Prednosti in slabosti peroralne terapijeZdravljenje s peroralnimi zdravili je bolniku prijaznejše, saj se zdravljenje odvija na domu in bolnik hodi v bolnišnico le na kontrole. Hkrati ta način zdravljenja prinaša s seboj tudi določena tveganja. Bolniki lahko dobijo občutek, da gre za nezapleteno terapijo, ki ne zahteva posebne pozornosti, in je zato vprašljivo sodelovanje bolni-ka pri zdravljenju. Obstaja nevarnost, da bo bolnik izpuščal posamezne odmerke, zdravilo jemal nepravilno zaradi neobičajnih shem ali pa spregledal neželene učinke ali posledice interakcij zdravil. Opisane nevarnosti tako lahko pripomorejo k zmanj-šanju učinkovitosti peroralne terapije.Bolnikovo doslednost za upoštevanje navodil za jemanje peroralnih protitumorskih zdravil lahko povečamo z raznimi ukrepi, kot so stalno dokumentiranje pravilnega jemanja zdravil (bolnik vodi dnevnik) in temeljito svetovanje in podpora bolniku s strani zdravstvenih delavcev. Bolnik si bo zapomnil informacije, ki jih sliši večkrat.Zdravniki so pogosto zaskrbljeni glede sodelovanja bolnikov pri jemanju peroral-nih citostatikov, medtem ko pri hormonski terapiji sodelovanje naj ne bi bilo večji problem. Randomizirane klinične študije s kapecitabinom so pokazale, da je pri peroralni terapiji s citostatiki manj toksičnih učinkov in enak ali celo boljši izid zdravljenja v primerjavi z iv. terapijo (Twelves et al. 2001 in Hoff et al. 2001).Medsebojno delovanje zdravilBolniki z rakom poleg citotoksičnih zdravil v večini primerov uporabljajo še zdravila za lajšanje težav, povezanih z zdravljenjem. Za bolnika pomeni to boljše prenašanje terapije in hitrejše zdravljenje, hkrati pa je s tem povezano tudi večje število težav zaradi medsebojnega delovanja zdravil. Tem učinkovinam se pridružijo še učinko-vine za zdravljenje kroničnih bolezni. Posledica interakcij zdravil je lahko bodisi zmanjšan učinek zdravil, lahko pa pride do toksičnega delovanja. Vsekakor niso vse interakcije škodljive, niti niso vse klinično pomembne, vendar lahko nekatere privedejo celo do smrti.Učinek medsebojnega delovanja zdravil ni odvisen le od zdravilnih učinkovin sa-mih, temveč tudi od zaporedja aplikacij zdravil, časovnih razmikov med aplikacija-mi, farmacevtskih oblik, načinov aplikacije in odmerka. Vse interakcije se klinično ne izrazijo pri vsakem bolniku, lahko se izrazijo različno intenzivno. Med bolj izpo-stavljene zaradi spremenjenega delovanja ledvic in jeter uvrščamo otroke in staro-stnike. Poseben problem predstavljajo učinkovine z ozkim terapevtskim oknom, pri katerih plazemskih koncentracij ne spremljamo rutinsko. 11Ločimo fizikalno-kemijske, farmakokinetične in farmakodinamične interakcije. Medtem ko so fizikalno-kemijske interakcije v ospredju pri pripravi parenteralnih zdravil, so farmakokinetične in farmakodinamične pomembnejše pri peroralno za-užitih zdravilih. O farmakokinetičnih interakcijah govorimo, kadar pride do spre-memb na nivoju absorpcije, porazdelitve, metabolizma in eliminacije učinkovine (procesi ADME). Pri tem se spremeni koncentracijski profil učinkovine v plazmi. Do sprememb v absorpciji zdravilne učinkovine lahko pride zaradi spremenjenega pH v prebavilih, sprememb v motiliteti črevesja, prekrvavljenosti stene prebavil ali spremenjene črevesne flore. Spremembe porazdelitve učinkovin v telesu so najpogo-steje posledica izpodrivanja učinkovin iz vezivnih mest na plazemskih proteinih ali v tkivih. Spremembe v porazdelitvi učinkovine so zlasti pomembne pri učinkovinah z ozkim terapevtskim oknom.Metabolizem je poglavitna pot odstranjevanja učinkovin iz telesa. Pri večini me-taboličnih reakcij prve faze sodelujejo mikrosomalni encimi citokroma P450. Pri metabolizmu zdravilnih učinkovin sodelujejo predvsem tri družine encimov CYP1, CYP2 in CYP3. Za presnovo skoraj polovice zdravilnih učinkovin je odgovorna poddružina CYP3A4, sledi ji CYP2D6 s skoraj četrtino reakcij in CYP2C8/9 s 15 odstotki. Indukcija in inhibicija encimov predstavljata pomemben vzrok interak-cij med zdravili in poglavitno vplivata na plazemske koncentracije učinkovin ter posledično na klinični oz. toksični učinek zdravila. Iz naslova metabolizma preko CYP sledijo številne interakcije med zdravili, vendar je pri tem treba upoštevati tudi druge poti metabolizma učinkovin, npr. glukorunidacijo ter vezavo na transportne proteine.Interakcije med zdravili so pogoste. Več učinkovin kot prejema bolnik, večja je verjetnost, da bo prišlo do klinično relevantnih interakcij med zdravili.Neželeni učinkiNa pojav neželenih učinkov ne vpliva samo vrsta ali odmerek protitumorskega zdra-vila, temveč tudi psihofizično stanje bolnika, starost, obseg bolezni, spremljajoče bolezni, delovanje na metabolizem in eliminacijo ključnih organov in medsebojno delovanje s sočasno predpisanimi zdravili.Po času nastopa delovanja ločimo akutne, subakutne in pozne neželene učinke. Med akutnimi neželenimi učinki sta najpogostejša slabost in bruhanje. Pri suba-kutnih neželenih učinkih protitumorskih zdravil moramo biti pozorni na vnetja sluznic, splošno utrujenost, drisko/zaprtje, periferne nevtropatije, anoreksijo, kožne reakcije in vplive zdravil na sečila. Pozni zapleti zdravljenja s protitumorskimi zdra-12vili so med drugim alopecija, hiperpigmentacija kože, okvare nohtov in organov, sekundarni malignomi, teratogenost in zmanjšana reproduktivna sposobnost.Neželeni učinki na gastrointestinalni trakt so zelo pogosti in se pojavljajo pri vseh peroralnih protitumorskih zdravilih v obliki slabosti, bruhanja, driske, zaprtja, izgu-be teka, spremembe okusa in vnetja. Ukrepati je treba pravilno in pravočasno, da ne pride do dehidracije, elektrolitskih motenj, izgube telesne teže ali sistemskih okužb. Kljub temu, da je za večino peroralnih protitumorskih zdravil značilna nizka sto-pnja emetogenosti, bolniku svetujemo, da hrano in pijačo uživa v manjših obrokih in bolj pogosto ter da zaužije dovolj tekočine, po potrebi tudi peroralne rehidracij-ske soli. Pogosto se kot neželeni učinek zdravljenja s protitumorskimi zdravili pojavi tudi vnetje sluznic, zato bolnike že ob izdaji zdravila opozorimo na dobro ustno hi-gieno, uporabo mehkih zobnih ščetk, uporabo adstringensov in blagih antiseptikov.Nekatera zdravila imajo tudi precejšen vpliv na sečila. Izrazito toksično deluje na sečila ciklofosfamid, katerega metabolit akrolein povzroča draženje mehurja, pojavi se cistitis. Bolj ogroženi so starejši in dehidrirani bolniki ter bolniki, ki sočasno uporabljajo nefrotoksične antibiotike. Bolnike opozorimo na nujnost vnosa tekočin in pogostega uriniranja.Večina citostatikov se metabolizira v jetrih, med njimi so številni tudi hepatotoksič-ni, zato bolnika opozorimo na pojav rumene obarvanosti kože ali beločnic.Veliko skupino peroralnih zdravil za zdravljenje raka predstavljajo hormonska zdra-vila, katerih neželeni učinki so sicer v primerjavi s citostatiki zanemarljivi, vendar jih ne smemo prezreti, ker lahko bolnikom bistveno poslabšajo kvaliteto življenja. Glavni neželeni učinki so vročinski oblivi, glavoboli, utrujenost, bolečine v mišicah in sklepih, povečana možnost nastanka osteoporoze.Svetovanje o pravilni uporabi zdravilPomembno je, da se bolnik zaveda, da so nekatera protitumorska zdravila terato-gena, mutagena, karcinogena ter kakšno tveganje zanj, za njegove bližnje in okolje ta zdravila predstavljajo. Večina bolnikov zdravila jemlje v skladu z navodili, vendar so nekatere raziskave pokazale, da bi bilo smiselno izboljšati razumevanje bolnikov o zahtevah za shranjevanje ter o varni uporabi protitumorskih zdravili (Chen et al. 2009). Bolnike poučimo o pomenu umivanja rok pred uporabo protitumorskih zdravil in po njej ter o pravilnem shranjevanju in uničenju neuporabljenih tablet.13ZaključekV zadnjem času prihaja na tržišče vedno več peroralnih protitumorskih zdravil s sodobnimi mehanizmi delovanja, ki pomenijo novo upanje v borbi z rakom. Z no-vimi zdravili se pojavljajo tudi nova vprašanja in problemi, ki jim je treba posvetiti posebno pozornost. Zdravniki, zdravstveni tehniki, farmacevti in drugi zdravstveni delavci morajo prevzeti pobudo in bolnike aktivno usmerjati k odgovornemu je-manju peroralnih zdravil ter jih osveščati o vseh prednostih in slabostih peroralnih zdravil. Dobra komunikacija med bolniki in osebjem lahko izboljša uspeh zdravlje-nja in prepreči nepotrebne neželene učinke zdravljenja.Literatura1. Baza podatkov o zdravilih. Javna agencija RS za zdravila in medicinske pripo- močke. Dostopno na: http://www.zdravila.net. (Dostop: 24.1.2010).2. Chen et al. Patient’s perspectives and safe handling of oral anticancer drugs.  J Oncol Pharm Practice, Vol 15: No 3, 2009.3. Hoff PM et al. Comparison or oral capecitabine versus intravenous fluorouracil  plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal  cancer: results of a randomized phase III study. J Clin Oncol 2001, 19: 2282- 92.4. Kos, Obradovič. Dostopnost novih onkoloških zdravil slovenskim bolnikom.  Farm vest. 2009; 60: 85-89. 5. Liu G et al.Patient preferences for oral versus intravenous palliative chemothe- rapy. J Clin Oncol 1997, 15: 110-115.6. Sparreboom A et al. The use of oral cytotoxic and cytostatic drugs in cancer  treatment. Eur J Cancer 38 (2002): 18-22.7. Twelves C et al. Capecitabine (Xeloda) improves medical resource use compared  with 5-fluorouracil plus leucovorin in a phase III trial conducted in patients  with advanced colorectal carcinoma. Eur J Cancer 2001, 37: 597-604.

Varna in pravilna raba peroralnih zdravil za sistemsko zdravljenje raka

http://dirros.openscience.si/Dokument.php?id=12776&dn=

Varna in pravilna raba peroralnih zdravil za sistemsko zdravljenje raka

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Digital repository of Slovenian research organizations