Bešić, Nikola

Bilban-Jakopin, Cvetka

Hočevar, Marko

Krajc, Mateja

Lokar, Katarina

Uršič-Vrščaj, Marjetka

Žgajnar, Janez

Digital repository of Slovenian research organizations

PRAKTIČNI I\APo TKI Z^ GEI{ETSKosvETovANJE: RAK JAJČNIKoV IN DoJKMarjetka Uršič Vľščaj, Nikola Bešić, Marko Hočevar,Cvetka Bilban Jakopin, Mateja Kľajc, JanęzŽgajnar,Katarina LokarUvodŽe dolgo je znano, da je v nekaterih druŽinah pogostejše zbolevanje zaradidoločenih vrst raka. onkološka genetika je v zadnjem desetletju doŽivela velikrazvĄ, predvsem na področju dednega raka dojk in jajčnikov. Po dosedanjihpodatkih povezujemo z nastankom dednega raka dojk in jajčnikov prirojenemutacije genov BRCA't in 2.Gen BRCA 1 je bil odkrit prvi, leta 1995 in leto dni kasneje drugi gen, BRCA 2.Kratice BRCA so začetnice angleškega izraza >>breast cancer gene<. GenBRCA 1 leŽi na kromosomu 17 in BRCA 2 na kromosomu 13. oba gena sodi-ta v skupino t.i. tumorskih zaviralcev ali supresorskih genov. Najpomembnejšanaloga genov BRCA 1 in 2 je preprečevati okvare genoma, saj domnevamo,da je prav obseŽnejša okvara genoma vzrokza nastanek karcinomske celice.Pri dedno Že okvarjenih, mutiranih genih - zaradi okvarjene ene kopije' pode-dovane od očeta ali matere _ je zato nastanek karcinomsko spremenjenih celicjajčnikov ali dojke verjetnejši (pogostejši) in hitrejši (pri mlajših bolnicah). Ker jevzrokza nastanek raka dojk in jajčnikov mutacija istih genov, BRCA 1 in 2, inčeprav Želimo poudariti dedni rak jajčnikov, pa obeh bolezni ne smemo obra-vnavati ločeno.Dednĺ ľak jajčnikovogroŽenost za rak jajčnikov je meá Ženskami v splošni populaciji en do dvaodstotka, kar pomeni, da bosta od stotih Žensk zboleli zaradi rakajajčnikovena do dve Ženski. DruŽinska obremenjenost z rakom jajčnikov je eden od naj-pomembnejših dejavnikov tveganja (slika 1). Pri Ženski, pri katerije ena odsorodnic prvega reda (mati' sestra, hči) imela raka jajčnikov, je tveganje zanastanek raka jajčnikov trikrat večje' V kolikor je teh bliŽnjih sorodnic z rakomjajčnikov več pa je tveganje še večje. Podatek, da je v določeni drużini za ra-kom jajčnikov zbolelo več Žensk, predvsem sorodnic prvega reda, kaŽe naveliko verjetnost genetske okvare _ mutacije genov BRCA í in BRCA 2. Ven-dar pa druŽinska obremenjenost z rakom jajčnikov sama po sebi še ne pomenií09prisotnosti mutacije genov BRCA 1 in BRCA 2 v določeni druŽini. Mutacijegenov BRCA 1 in BRCA 2 so redke, odkrijemo jih le pri pribliŽno petih odstotk-ih bolnic. Vsi ostali primeri so, ali povezani z mutacijami danes neznanihgenov, najverjetneje pa sporadični' Tovrstna vprašanja so Vse pogostejša,pravilna razlaga in podajanje podatkov, ustrezni nasveti in napotitev v genet-sko posvetovalnico pa toliko bolj pomembni.ogroŽenost, da bo Ženska, nosilka mutiranega gena BRCA 1 ali BRCA 2, dosedcmdesetega leta starosti zbolela zaradi raka jajčnikov je mecl 16-65odstotkov: v primeru mutiranega gena BRCA 1 30-40 odstotkov in BRCA 2 -20 odstotkov. Kako velika je ogroŽenostza rakjajčnikov v primeru mutacijegenov BRCA 1 ali BRCA 2, najbolje ponazori podatek, ki smo ga Že omenili -le en do dva odstotka med Ženskami v splošni populaciji.Dedni rak doik ĺn dľusĺ dednĺ rakiDomnevamo, da je dednih rakov dojke le okoli 5-10 odstotkov, ki so največkratposledica mutacij genov BRCAI in BRCA 2 in le redko drugih genov v sklopunekaterih sindromov (Li-Fraumeni, Cowden, Muir Torre in še nekaterih). Ver-jetnost, da bo Ženska, nosilka genov BRCA 1 ali2v svojem Življenju zbolelazarakom dojk je 60-85 odstotna, v splošni populaciji med 6-10 odstotna. MutacijaBRCA 2 močno poveča ogroŽenost za rak dojk tudi pri moških, kije sicer medmoškimi zelo redka bolezen in predstavlja manj kot en odstotek rakov dojk,med nosilci mutacije BRCA 2 pa jih zboli kar 15 odstotkov.Mutacije genov BRCA 1 in BRCA 2 so povezane z večjo ogroŽenostjo tudi zanekatere druge rake' Pri nosilcih mutacije gena BRCA 1 je ogroŽenost za rakaširokega črevesa dva- do trikrat večja in štirikrat veĄa za rak prostate kot prinenosilcih. Pri nosilcih mutacije gena BRCA 2 se kaže povečana ogroŽenostza raka trebušne slinavke, Želodca in ustne votline.onkološko genetsko svetovanje - kdaj inzakoga?Člani družin, katerih sorodniki pogosto zbolevajo za rakom dojk in/alijajčnłkovso zaradi tega pogosto zelo prestrašeni. Glede na številne podatke, ki vednobolj poudarjajo pomen genetike pri nastanku raka in po zgledu drugih drŽav,smo z onkološko genetskim svetovanjem pričeli tudi pri nas, da bi ugotavljalidednost raka v ogroŽenih druŽinah. V primeru dednega raka je osnovni namensvetovanje o primernih ukrepih. Večinoma pa kljub navidez pogostemu zbole-vanju v druŽini, dednega raka ne odkrijemo, takrat je svetovanje primernih inpravih ukrepov zelo pomembno in za bolnico/bołnika.pomirjujoče.Za svetovanje pri dednem raku dojk in jajčnikov se odloöimo pri osebah, kiustrezajo vsaj enemu od naštetih pogojev:. rak dojk pred štiridesetim letom starosti. obojestranski rak dojk. rak dojk in jajčnikov110. moški z rakom dojk. pozitivna druŽinska anamneza- sorodnica V prvem kolenu z rakom dojk pred štiridesetim letom starosti- sorodnik moškega spola v prvem kolenu z rakom dojk- sorodnica v prvem kolenu z obojestranskim rakom dojk- dve sorodnici v prvem ali drugem kolenu z rakom dojk pred šestdesetimletom starosti ali z rakom jajčnikov' ne glede na starost_ tri sorodnice V prvem ali drugem kolenu z rakom dojk ali jajčn|kov' ne gledena starostKako poteka genetsko svetovanje in kdaj se odločimo za testiľanje?Prvi korak je ocena verjetnosti, da je pogosto zbolevanje v druŽini posledicadedovanja mutiranih genov BRCA1 ali BRCA 2; oceno določimo z natančnodruŽinsko anamnezo. Preiskovano osebo prosimo, da točno izpolni vprašalniks podatki o svojih krvnih sorodnikih do tretjega kolena - glede raka pri vsakemod krvnih sorodnikov, starosti ob diagnozi in morebitni smrti. Verjetnost mutaci-je genov BRCA 1 in BRCA 2izračunamo šele po pogovoru' V izčrpnem pogo-Voru smo preiskovano osebo dolŽni opozoriti na Vse koristne in hkrati obre-menjujoče strani genetskega svetovanja ĺn testiranja' Za izračun verjetnostimutacij uporabljamo poseben računalniški program (CaGene 3.3).Kadar je verjetnost, da je preiskovana oseba nosilec mutacij BRCA 'l ali BRCA2 nad deset odstotkov svetujemo genetsko testiranje saj le tako lahko potrdi-mo aliovżemo prisotnost mutacij BRCA 1 ali2.Pred testiranjem se moramo s preiskovano osebo podrobno pogovoriti o mo-Žnih izidih testiranja in o posledicah. Spoznanje, da smo nosilci mutacij genovBRCA 1 ali 2 lahko za nekoga pomeni le opozorilo in potrebo po preventivnemukrepanju, pri drugem pa lahko izzove velik občutek krivde, predvsem do svo-jih potomcevPo podpisu soglasja, preiskovana oseba odda kri za testiranje, iz levkocitovizoliramo in analiziramo dedni zapis za ugotovitev morebitne mutacije BRCAIali BRCA 2 genov.Pri preiskovani osebi lahko:1. Najdemo okvaro gena BRCA| ali BRCA 2 (pozitiven izvid). Y tem primeruje preiskovana oseba bolj ogroŽena za rak dojk in jajčnikov2. Okvare gena BRCA| ali BRCA 2 ne naidemo (negativen izvid). Razlogi zato so lahko trije:a./ preiskovana oseba nima mutacije genov BRCAI ali BRCA 2b./ mutacije nismo našli zaradi tehničnih omejitev testa (v 15-20 odstotkihprimerov)c.l vzrok za povečano zbolevanje v druŽini je kak drug, še neodkrit gen.3. odkrijemo mutacijo gena BRCA1 ali BRCA2, katere pomen je še neznan.111O izidih testiranja se ponovno skrbno pogovorimo s preiskovanko in svetujemoukrepe. Osnovno vodilo pri pogovoru je dejstvo, da negativen izvid testiranjane pomeni, da preiskovana oseba ne more zboleti za rakom dojk in/ali jaj-čnikov; ogroŽenost je enaka, kot velja v povprečju za Vse prebivalstvo. V pri-meru pozitivnega izida testiranja pa moramo ob pogovoru poudariti, da prisot-nost mutacij gena BRCA 1 ałi 2 ne pomeni zanesljive bolezni, pač pa le po-večano verjetnost zanjo.Kaj svetovatĺ nosĺlkam mutacĺj BRCA 1 ati BRCA 2?Ko ugotovimo mutacijo genov BRCA'l ali BRCA2 predlagamo ustrezne ukre-pe. lskanje močno ogroŽenih druŽin in posameznikov je smiselno samo takrat,ko lahko ponudimo spĘemljiv ukrep. o moŽnostih različnih ukrepov, ki pa tudiniso brez pomanjkljivosti, se natančno pogovorimo in prizadeti osebi prepusti-lllu izi.liĺĺr, lĺi ji ĺlajboij usireza.1. Pogosti kontrolni preglediJajčnik:klinični pregled enkrat letno od 30-35 leta starostitransvaginalni ultrazvok enkrat letno od 30-35 leta starosticA125 enkrat letno od 30-35leta starosti (prvih 10 dniod začetka menstru-acije)Zgodnje odkrivanje raka jajčnikov je manj uspešno, kljub temu pa ostaja enaod moŽnih izbir.Doika:redno mesečno samopregledovanje (10. dan od začetka zadnje menstruacije)od 18leta starostiklinični pregled vsakih 6 mesecev od 25 leta starostimamografija enkrat letno od 25-35 leta starostiultrazvo enkrat letno od 25_35 leta starostĺNamen pogostih kontrolnih pregledov je odkriti bolezen dovoljzgodaj, da bo šeozdravljiva. V oporo so nam podatki nekaterih raziskav, ki kaŽejo, da aktivnomamografsko presejanje za rak dojk lahko zmanjša smrtnost za to boleznijotudi do 30 odstotkov. Ti izidi seveda ne veljajo samoumevno tudi za nosilcemutacij genov BRCA 1 ali BRCA2, vendar rezultatov raziskav samo na tej sku-pini še ni' Zala ukrep se, vsaj v Evropi, odloči največ Žensk.2. Preprečevanje nastanka bolezni z zdraviliPri Ženskah z druŽinsko obremenjenostjo z rakom jajčnikov naj bi desetletnojemanje kontracepcijskih tablet zmanjšalo tveganje za rakajajčnikov pod pov-prečje, ki sicer velja za splošno populacijo Žensk. Pri Ženskah z mutiranimigen i BRCA 1 in 2 nĄ bi petletna u poraba kontracepcijskih tablet znižala lv ega-nje za nastanek raka jajčnikov za 60 odstotkov. Vendar pa je prav pri teh112Ženskah pomembno povečana tudi ogroŽenost za raka dojk' Ker vprašanje ovplivu kontracepcijskih tablet na večje tveganje za nastanek raka dojk prav vtej skupini Žensk še ni rešeno, pravkar zapisanih ugotovitev o protektivnemvplivu kontracepcijskih tablet pri Ženskah z druŽinsko obremenjenostjo ali zmutiranimi geni BRCA 1 ali2ne smemo razumeti kot priporočilo za uspešno inenostavno preprečevanje raka jajčnikovNekatere raziskave so namreč dokazale uspešno preprečevanje raka dojk pridoločenih skupinah Žensk z uporabo zdravil, t.i. blokatorji hormonskih recep-torjev. Zanesljivih podatkov o uspešnosti kemopreventive raka dojk pri nosil_kań mutacij BRCA1 ali BRCA2 nimamo. Še zlasti uspešna naj bi postalakemopreventiva raka dojk v primeru mutacije gena BRCA 2 , zaradi tumorjev, kiso večinoma hormonsko odvisni. Kemopreventivo raka dojk zaenkrat predla-gamo le v okviru kliničnih raziskav.3. KirurgijaJajčnik - bilateralna adneksektomila (salpingo-ooforektomija)Pri Ženskah, starejših od 35. let veljajo priporočila za profilaktično adnekse-ktomijo, po zaključenem rojevanju. ob tem je potrebno poudariti, da je pov-prečna starost zbolevanja zaradi raka jajčnikov v splošni populaciji 59 let' pribolnicah z Lynch sindromom 45 let pri mutaciji genov BRCA 52 let. Pri bolni-cah z mutiranimi geni BRCA 1 ali 2 so ugotovili patohistološke spremembeepitelija na površinijajčnikov - inkluzijske ciste, fisure, metaplazijo in papilarnespremembe. Podobne spremembe so bile odkrite tudi v jajcevodih, zato najno-vejša priporočila poleg bilateralne ooforektomije vključujejo tudi profilaktičnoodstanitev obeh jajcevodov.Pri proÍilaktični adneksektomiji (salpingo-ooforektomija) upoštevamo moŽnostŽe prisotnega karcinoma jajčnikov in ukrepamo v skladu s priporočili (natančenpregled abdominalne votline, citološki pregled proste intraperitonealne teko-čine, ev. radikalna operacija v primeru ugotovljenega karcinoma jajčnikov). Vprimeru laparoskopske profilaktične adneksektomije in odkritega karcinomajajčnikov čim pĘ naredimo laparatomijo in ustrezen operativni poseg. Histe-rektomija ni sama po sebi del preventivne adneksektomtle. Za histerektomijose, po dogovoru z bolnico, odločamo v primeru: Lynch sindroma, zdravljenja stamoksifenom, v primeru Že prisotnih benignih bolezni maternice in ev. zaradilaĄega hormonskega nadomestnega zdravljenjaUnilateralna ooforektomija ne zmanjšuje tveganja za rak jajčnikov, kar tretjinabo|nic ima po operativnem posegu lzrazile menopavzalne simptome Že poenem do dveh letih, kasneje pa tudi osteoporozo. Po ameriških statističnih po-datkih ima kar 18'2 odstotka bolnic z rakom jajčnikov pred tem operacijo v malimedenici: 50 odstotkov po štiridesetem letu starosti.Profilaktična odstranitev jajčnikov pri premenopavzalnih Ženskah nujno vodi kakutnemu pomankanje estrogenov in androgenov, s tem pa do akutnih klimak-teričnih teŽav in osteoporoze. Vprašanje upravičenosti hormonskega nadome-stnega zdravljenja pri bolnicah z največjim tveganjem za raka dojk je zato113umestno. Vendar pa glede na rezultate raziskav, preventivna ooforektomijazmanjšuje tveganje za rak dojkza več kot 50 odstotkov, hormonsko nadomest_no zdravljenje pa naj ne bi zmanjševalo tega zaŽelenega učinka. Alternativa zapreprečevanje nastanka osteoporoze so selektivni modulatorji estrogenskihreceptorjev (SERM) in fitoestrogeni.Dojka - bilateralna mastektomilaobojestranska odstranitev dojk in takojšnja rekonstrukcl1a (z umetnlml vsadklali z lastnim tkivom _ reŽnji) ali obojestranska podkoŽna odstranitev dojk zohranitvijo bradavice in koŽnega koĺobarja ĺn takojšnja rekonstrukcijaonkološko genetsko svetovanje na Onkološkem inštĺtutu v LjubljaniSkupina za onkološko qenetsko svetovanie deĺuie na onkološkem inštitutu odjanuarja 2001. V skupini so zdravniki vseh strok onkoloŠkega inštituta,raziskovalna medicinska sestra in po potrebi klinični psiholog.V prvem letu smo povabili na svetovanje 87 oseb in večina med njimi se je, vnasprotju s podatki iz tujih virov, svetovanja udeleŽila' Že med prvimi sedmimitestiranimi slovenskimi druŽinami so kolegi iz Brusĺja v treh druŽinah našlimutacijo gena BRCA 2 ( pri skupaj osmih osebah). Poleg tega je bila odkritamutacija, ki bi lahko bila specifična za prebivalce Slovenije, kar bi nam v pri_hodnosti lahko močno olajšalo iskanje novih nosilcev.Zadnja poročila kaŽejo,da so tudi v nekaterih drugih, kasneje testiranih druŽinah odkrili enako, zaSlovence morda značilno mutacijo gena BRCA1 .Slika ĺ: Dejavniki tveganja za nastanek raka jajčnikov in izračunano absolut-no ter relativno tveganjeBrez dejavnĺkov tveganjadruŽinska obremenjenostmutacije BRCA 1mutacĺje BRGA 2Lynch ll{HPNCC)infeŕilnostnerodnostpozna menopavzazgodnje menarhe1.4-1.89.43&40271015-718-29't6-'t96-72-52-31.5-21-'t.5114Liteľatuľa1. Holschneider CH, Berek JS. Ovarian cancer epidemiology, biology, and prognosticfactors. Semin Surg Oncol 2000; 19: 3-10.2. Gotlieb WH et al. Prophylactic oophorectomy: clinical considerations. Semin SurgOncol 2000; 19:20-7.3. Krajc M. Mutational analysis of the BRCA 1 and BRCA 2 genes in Slovenian familieswith a high incidence of breast and/or ovarian cancer and investigation of feasibilityand the moral implications of counseling of these families in Slovenian. Magisterskodelo. Brussels, 2000.4. Li JA, Cass l, Karlan BY. Brca 'ĺ and 2: genetic testing and intervetion stľategies.Contemporary OB/GYN Archive, July 2, 2001.5. Helzlsouer KJ. Bad news/good news: information about breast cancer risk followingprophylactic oophorectomy. JNCI't 999; 91 : 1 442-43.6. Watson Ę Butzow R, Lynch HT, et al. The clinical features of ovarian cancer in here_ditary nonpolyposis colorectal cancer. Gynec Oncol 2001; 82'.223-8.7. Emery J, Lucassen A, Murphy M. Common hereditary cancers and implications forprimary care. Lancet 2001 ; 358(91 75): 56-63.8. Burke W, Daly M, Garber J, et al. Recommendations for follow-up care of individualswith inherited predisposition to cancer. JAMA'ĺ999; 277:997-1003'9' Struewing JĘ Watson Ę Easton DĘ Ponder BAJ, Lynch HT, Tucker MA. Prophylacticoophorectomy in inhereted breasVovarian cancer families. Monogr Natl Cancer lnst'1995; 17: 33-5.10. Ursin G, Hendrson BE, Haile RW, et al. Does oral contraceptives use increase therisk of breast cancer in women with BRCA 1/BRCA 2 mutations more than in otherwomen? Cancer Res 1 997; 57: 3678-81 .1'ĺ ' Eeles RA, Powles TJ. Chemoprevention options for BRCA 1 and BRCA 2 mutationcarriers. J Clin Oncol 2000; 18: 935-95.12. Casado E, Nettelbeck DM, Gomez-Navarro J , et al. Transcriptional targeting forovarian cancer gené therapy. Gynecol oncol 2001; 82'.229-37 '13. Hensley ML, Castiel M, Robson ME. Screening for ovariancCancer: what we knoqwhat we need to know. Oncology 2000; 11:'1601-7.115

Praktični napotki za genetsko svetovanje: rak jajčnikov in dojk

http://dirros.openscience.si/Dokument.php?id=12201&dn=

Praktični napotki za genetsko svetovanje: rak jajčnikov in dojk

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Digital repository of Slovenian research organizations