Tese de Mestrado Integrado, Engenharia Biomédica e Biofísica (Radiações em Diagnóstico e Terapia), 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de CiênciasPeptide receptor radionuclide therapy (PRRT) with 177Lu-DOTATATE is remarkably effective in the treatment of neuroendocrine tumors (NETs) over-expressing somatostatin receptors. Besides potential renal and/or hematological toxicity, the significant response inter-patient variability requires individual treatment planning. Several methods have been used to quantify tissue absorbed dose. The aim of this study was to compare the dosimetry calculated by two computational methods on a retrospective analysis of 177Lu-DOTATATE PRRT clinical cases. Furthermore, we investigated toxicity and the feasibility of pre-treatment dosimetry with 68Ga-DOTANOC PET/CT scans to estimate the optimal radiation activity to each patient. Twenty-four treatments from six patients with histologically confirmed inoperable and/or metastatic NETs over-expressing somatostatin receptors were analyzed (4 cycles/patient). A mean activity of 7.2 ± 0.5 GBq/cycle of 177Lu-DOTATATE was injected, after which patients underwent acquisition of serial whole-body planar images, and abdominal SPECT and CT scans. After processing, pre- and post-therapeutic scans were used for patient-specific voxel-wise absorbed dose quantification. Dosimetry with pre-calculated voxel S-values (VSVs) was performed with an in-house program. Monte Carlo (MC) dosimetry was performed with TOPAS (Geant4) MC tool. Cumulative dose-volume histograms (cDVHs) were generated and mean absorbed dose was compared using the intraclass correlation coefficient (ICC) and relative difference (RD). MC dosimetry entailed a simulation time of around 2 days/simulation while the VSV method took less than 1 minute/computation, in the same workstation. Good agreement (ICC > 0.80) was found for organ and NETs absorbed dose distribution obtained with both methods, with similar cDVHs. According to both post-treatment SPECT and pre-treatment PET data, the highest median RD of -3.6% (min = - 25.6%, max = 3.8%) and -8.3% (-30.8%, 2.5%) were seen, respectively, for the bone marrow (ICC = 0.999) and spleen (ICC = 0.846). Differences are presumably due to patient morphology considerations in MC simulations. Patient-specific dosimetry revealed that in half of the patients the bone marrow was the absorbed dose limiting organ. Lastly, significant deviations, from -83.1% up to 358.5%, were found between the absorbed dose data estimated with the pre- and post-therapeutic scans, which are possibly related with the different kinetics and binding profile of the two tracers. This study reveals identical patient-specific 3D absorbed dose distributions for both methods, in the abdominal region. Thus, the VSV approach appears to be a suitable option for routine clinical dosimetry in 177Lu-DOTATATE PRRT patients, considering the short computation time and accuracy. Data suggests that half of the patients had a bone marrow absorbed dose superior to the maximum value recommended, which could have been avoided if personalized dosimetry had been performed for each cycle/treatment. However, we cannot conclude about the treatment efficacy if that reduction had been implemented. Unfortunately, results do not support the possibility of treatment planning with a pretherapeutic 68Ga-DOTANOC PET/CT scan. Despite the small patient cohort, we hope that our results contribute to the development of a standard dosimetry protocol for PRRT.Tumores neuroendócrinos (NETs) são neoplasias heterogéneas bem diferenciadas que podem surgir em qualquer região do corpo, frequentemente no trato digestivo e pulmões, devido a uma elevada taxa de proliferação das células neuroendócrinas. Até recentemente, eram considerados raros. Contudo, dados atuais sugerem mais casos do que o previsto, com uma incidência crescente nas últimas décadas possivelmente associada a uma maior sensibilidade e diagnóstico precoce. A expressão aumentada dos recetores de somatostatina (SSTR) é uma característica particular de NETs metastáticos bem diferenciados, que permite o diagnóstico e terapia com análogos sintéticos de somatostatina (SSA). Atualmente existem várias terapêuticas disponíveis, porém, a taxa de sobrevivência não aumentou. Nos últimos anos, surgiu um grande interesse em peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) para o tratamento de NETs inoperáveis e/ou metastáticos com expressão aumentada de SSTR. Esta terapêutica consiste na irradiação das células tumorais via ligação de um péptido (i.e., SSA) acoplado a um emissorβ aos SSTR. A abordagem atual com 177Lu-DOTATATE provou ser eficaz em vários ensaios clínicos com regressão tumoral, alívio de sintomas e baixo perfil toxicológico. A natureza dual do 177Lu torna-o um bom agente teranóstico, pois as partículas emitidas viabilizam a ação terapêutica (i.e., morte celular), enquanto que a emissão de fotões permite a obtenção de imagens da biodistribuição do radiofármaco. Apesar da eficácia desta terapêutica, a toxicidade renal e/ou hematológica é a maior preocupação descrita na literatura. Contrariamente ao que se verifica em radioterapia externa, em PRRT é geralmente administrada uma atividade fixa, o que resulta numa grande variabilidade na resposta dos doentes devido a diferenças na cinética do radiofármaco e biologia tumoral. Isto evidencia a necessidade do planeamento individual do tratamento, o que requer a quantificação da dose absorvida pelos tecidos. Contudo, a carência de avaliações dosimétricas após PRRT é uma questão que inclui várias instituições clínicas, principalmente devido à ausência de um protocolo de dosimetria padrão e ao elevado custo dos exames de imagem em medicina nuclear. Vários métodos têm sido utilizados para quantificar a exposição dos tecidos à radiação ionizante. Dosimetria ao nível do vóxel permite a obtenção de mapas de dose 3D, considerando a distribuição não uniforme da atividade no corpo facultada por imagens funcionais (e.g., SPECT e PET). Atualmente, o cálculo de dose por simulações de Monte Carlo (MC) é considerado o mais preciso, ao permitir também a inclusão de informação morfológica do doente (i.e., características dos tecidos) fornecida por imagens estruturais (e.g., CT). Todavia, devido aos grandes recursos computacionais que exige, a implementação de técnicas de MC na rotina clínica permanece um desafio. O cálculo de dose com voxel S-values(VSV) pré-calculados é uma alternativa computacionalmente muito mais rápida. No entanto, a sua aplicação pressupõe a uniformidade do tecido da região irradiada, o que poderá comprometer a sua precisão. Assim, ao longo dos últimos anos tem sido discutido qual será a abordagem dosimétrica mais adequada a nível de recursos e precisão para ser implementada na prática clínica. O objetivo principal deste projeto foi comparar a dosimetria calculada por dois métodos computacionais, VSV versus MC, numa análise retrospetiva de casos clínicos de PRRT com 177Lu-DOTATATE. Ainda, foi investigada a potencial ocorrência de toxicidade bem como a viabilidade de dosimetria pré-tratamento com imagens PET/CT de 68Ga-DOTANOC. Foram analisados, retrospetivamente, vinte e quatro tratamentos de seis doentes diagnosticados com NETs metastáticos e/ou inoperáveis com expressão aumentada de SSTR (4 ciclos/doente). Após a administração de 7.2 ± 0.5 GBq/ciclo de 177Lu-DOTATATE, os doentes realizaram aquisição de imagens planares de corpo inteiro, e imagens SPECT e CT da região abdominal. As imagens SPECT foram reconstruídas e corrigidas para a atenuação e dispersão dos fotões, resposta do colimador e tempo morto do detetor. As imagens SPECT processadas, originalmente em contagens por vóxel, foram convertidas para atividade usando um fator de calibração previamente determinado. Nenhuma correção foi aplicada às imagens planares. A distribuição da atividade no corpo dos doentes e a retenção do radiofármaco foram estudadas utilizando informação quantitativa dada pela série de imagens planares. Dosimetria serviu-se apenas das imagens SPECT e PET. O cálculo de dose com VSV pré-calculados foi efetuado usando uma rotina dedicada, sob o pressuposto de meio uniforme. Esta abordagem consiste na convolução do kernel dos VSV do 177Lu, calculados para vóxeis cúbicos de 2.21 mm de tecido mole, com a distribuição da atividade acumulada determinada com base nas imagens SPECT ou PET. Simulações de MC foram realizadas com o software TOPAS (Geant4) MC, utilizando 100 milhões de eventos (i.e., decaimentos). Até à data, não se identificaram estudos que reportassem o uso do TOPASMC para dosimetria em terapias com radionuclídeos. A dose absorvida média no fígado, rins, baço, medula óssea e tumores foi determinada para ambos os métodos e comparada, tomando o MC como referência. Adicionalmente, histogramas dose-volume cumulativos (cDVHs) foram gerados para se estudar a uniformidade da deposição da dose em cada região. A estimação da dose absorvida com base nas imagens pré-terapêuticas PET/CT de 68Ga-DOTANOC foi efetuada considerando nas simulações de MC o 177Lu como o radionuclídeo emissor e na convolução utilizando os respetivos VSV. Analogamente, a dose absorvida média nos órgãos e NETs foi investigada e comparada com o valor real obtido após o primeiro ciclo de PRRT. As simulações de MC levaram cerca de 2 dias/simulação enquanto que o método VSV levou menos de 1 minuto/cálculo, no mesmo equipamento. As distribuições de dose absorvida nos órgãos e NETs obtidas com ambos os métodos, utilizando as imagens SPECT pós-terapêuticas, apresentaram uma boa concordância em regiões com pequenas variações de densidade (ICC > 0.90), apresentando uma distribuição muito idêntica dada pelos cDVHs. A maior diferença relativa de -25.6% foi registada para a medula óssea (ICC = 0.999), possivelmente devido à inclusão de informação morfológica do doente nas simulações. Contudo, não se verificaram diferenças significativas entre os dois métodos para os órgãos e NETs estudados. Resultados semelhantes foram obtidos com as imagens PET pré-terapêuticas, com diferenças negligiveis. No entanto, a maior diferença relativa de -30.8% foi observada para o baço (ICC = 0.846). Ainda, os dados demostraram que, em metade dos doentes, a medula óssea foi o órgão limitador da dose absorvida, com valores a exceder o máximo recomendado de 2 Gy no final do tratamento. Relativamente à dosimetria pré-tratamento, contrariamente ao previsto, a dose absorvida média exibiu diferenças estatisticamente significativas em todos os órgãos e NETs, desde -83.1% até 358.5%, entre 177Lu-DOTATATE e 68Ga-DOTANOC, com exceção do fígado e medula óssea. Estas discrepâncias poderão estar relacionadas com um diferente perfil biocinético dos radiofármacos e com a limitação de ter sido utilizada apenas uma imagem pré-tratamento para o cálculo de dose absorvida. Em geral, os dois métodos de dosimetria implementados produziram mapas de dose absorvida muito semelhantes na região abdominal, com o método da convolução a exibir valores ligeiramente inferiores ao MC. Assim, o método VSV aparenta ser uma escolha adequada para dosimetria clínica em doentes submetidos a PRRT com 177Lu-DOTATATE, atendendo ao reduzido tempo de cálculo e precisão das estimativas. Ainda, considerando apenas a dose máxima recomendada para os órgãos críticos, é possível concluir que em metade dos doentes a atividade injetada foi superior ao desejado, o que poderia ter sido evitado se dosimetria personalizada fosse realizada para cada ciclo/tratamento. Contudo, nada se pode concluir sobre a possível perda de eficácia do tratamento. Por fim, os resultados indicam que o planeamento dosimétrico do tratamento com imagens PET/CT de 68Ga-DOTANOC não é adequado pois não se identificou qualquer correlação entre a distribuição de dose absorvida determinada com as imagens pré- e pós-terapêuticas. Não obstante, acredita-se que este estudo proporcionou um maior entendimento nesta área. Apesar do reduzido número de doentes estudados e das limitações existentes, espera-se que este trabalho reforce a importância da dosimetria em terapias com radionuclídeos e auxilie o desenvolvimento futuro de um protocolo de dosimetria padrão para PRRT
