Papel inmunosupresor y citotóxico de la arginasa I y la disponibilidad de L-arginina en el sistema inmune y cáncer

Abstract

Memoria presentada por Rósula García Navas para optar al grado de Doctor por la Universidad de Salamanca, y realizada en el Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer.La disponibilidad de arginina es un factor importante para la evolución de la respuesta inmune y para el desarrollo y proliferación de algunos tumores. Las células T pierden la expresión de la cadena CD3zeta en ausencia de arginina y pueden mantenerse en un estado no proliferativo sin que se inicie un proceso de muerte celular programada. Por el contrario, existen tumores auxótrofos a la arginina que mueren por apoptosis al ser tratados con enzimas que catabolizan este aminoácido. En el presente trabajo de Tesis intentamos establecer una relación entre la función de las células T, los neutrófilos y el cáncer, utilizando la actividad arginasa como pieza importante en la regulación de los niveles de arginina libre en el medio extracelular. Hemos observado que la ausencia de arginina aumenta la actividad del proteasoma, el cual degrada la cadena CD3zeta del receptor de células T. Además, en estas células, la ausencia de arginina induce la activación de la ruta IRE1alfa de la respuesta de proteínas desplegadas (UPR), activando la autofagia como mecanismo de supervivencia tras el estrés de retículo endoplásmico. El tratamiento de líneas tumorales humanas con el sobrenadante de neutrófilos activados, conduce a la disminución de la proliferación celular, y en muchos casos a la apoptosis. Esta muerte celular está mediada por marcadores de estrés de retículo como CHOP, caspasa-4, caspasa-8 y Bap31 y depende en gran medida de la actividad arginasa presente en el sobrenadante. Nuestros resultados indican que la disminución de arginina, ya sea por su eliminación del medio o por la actividad arginasa, conduce a la activación de señales de estrés de retículo endoplásmico. Sin embargo, el destino celular dependerá de la capacidad para activar mecanismos de supervivencia, como ocurre en células T, o de apoptosis, como hemos observado en ciertas líneas tumorales.Peer Reviewe