Alkaptonuuria on haruldane, progresseeruv ja pöördumatu geneetiline ainevahetushaigus. Klassikalise kliinilise triaadina esinevad selle korral homogentisiinhappe eritus uriiniga, sidekoe (eriti kõhrkoe) pigmentatsioon ning degeneratiivne liigesepõletik. Aordiklapi kitsenemus on alkaptonuuriast põhjustatud enam levinud südamehaigus, mille kaugelearenenud faasis võib olla vajalik kirurgiline ravi. Vahel võib klapirikkele lisanduda ka pärgarterite stenoseeriv kahjustus ja teisene osteoartroos.


Eesti Arst 2013; 92(7):399–40

Jõeste, Enn

Kals, Jaak

Kass, Ants

Paapstel, Ants

Paapstel, Kaido

Peets, Tõnu

Journals from University of Tartu

399Eesti Arst 2013; 92(7):399–402HAIGUSJUHTAlkaptonuuriast põhjustatud aordiklapi kitsenemus, südame pärgarteri haigus, teisene osteoartroos ja nende kirurgiline raviKaido Paapstel1, 2, Ants Paapstel3, Ants Kass3, Tõnu Peets4, Enn Jõeste5, Jaak Kals2, 6Eesti Arst 2013;92(7):399–402Saabunud toimetusse: 12.03.2013Avaldamiseks vastu võetud: 30.05.2013Avaldatud internetis: 31.08.20131 TÜ arstiteaduskond, 2 TÜ biokeemia instituut, 3 PERHi kirurgiakliinik, 4 Ida-Tallinna Keskhaigla reumatoloogiakeskus, 5 PERHi diagnostikakliinik, 6 TÜ Kliinikumi kirurgiakliinikKirjavahetajaautor: Kaido Paapstelpaapstel@outlook.comVõtmesõnad: alkaptonuuria, ainevahetushaigus, aordiklapi kitsenemus, südame pärgarteri haigus, teisene osteoartroosAlkaptonuuria on haruldane, progresseeruv ja pöördumatu geneetiline ainevahetus-haigus. Klassikalise kliinilise triaadina esinevad selle korral homogentisiinhappe eritus uriiniga, sidekoe (eriti kõhrkoe) pigmentatsioon ning degeneratiivne liigesepõletik. Aordiklapi kitsenemus on alkaptonuuriast põhjustatud enam levinud südamehaigus, mille kaugelearenenud faasis võib olla vajalik kirurgiline ravi. Vahel võib klapirikkele lisanduda ka pärgarterite stenoseeriv kahjustus ja teisene osteoartroos.KIRJANDUSE ÜLEVA ADEInglise arst Sir Archibald E. Garrod oli esimene, kes käsitles alkaptonuuriat kui ainevahetuse keemilist häiret. Oma uuen-duslikke vaateid seni laialdaselt nakkushai-guseks peetud alkaptonuuria kohta esitles ta 1899. aastal Londonis. Olles veendunud, et inimesed erinevad üksteisest keemiliselt samal määral kui anatoomiliselt, rõhutas Garrod sellise keemilise isikupära sünni-pärast ja ainevahetuslikku olemust (1). Hiljem, vast tärganud geneetika valguses uskus ta ka alkaptonuuria päriliku olevat ning vormistas oma mõtted sel teemal klas-sikaliseks tööks, mis avaldati 1902. aastal meditsiiniajakirjas The Lancet (2).Nüüdisaegses käsitluses on alkaptonuuria haruldane, progresseeruv ja pöördumatu autosoom-retsessiivne geneetiline aine-vahetushaigus, mille esinemissagedus on Euroopa eri rahvastikurühmades keskmiselt 1 : 100 000 – 250 000 (3). Slovakkias esineb haigust erandlikult 1 : 19 000, maailmas piirkonniti aga ka kõigest 1 : 1 000 000 (4, 5).Alkaptonuuria tekkepõhjus on mutatsioon geenis HGD (6), mis tingib maksaensüümi homogentisi inhappe 1,2-dioksügenaasi (HGD) defitsiidi. Selle tagajärjel häirub fenüülalaniini ja türosiini kataboolne rada (7). Häire viib homogentisiinhappe (HGA) ja selle metaboliitide, sh HGA oksüüdi – alkap-tooni – kuhjumiseni kollageensetes struk-tuurides. Mikroskoopiliselt võib seda näha sidekoe kollaka pigmentatsioonina, mida esimesena kirjeldas Rudolf Virchow 1865. aastal ohronoosi sündroomina (ochronosis) (8). Oksüdeerunud ja polümeriseerunud pigmenditaolise HGA side- ja eriti kõhrkude kahjustav toime võib olla tingitud kollageeni ristsidemete hulga suurenemisest (9). Alkaptonuuria avastatakse üldjuhul alles keskeas, mil seda võib kahtlustada krooni-liste liigesevaludega haigetel. Kuna see aine-vahetushäire põhjustab õhu käes seisnud ur i in i vär v use tumenemist, õnnestub nn määrdunud mähkmete fenomeni abil haigus avastada vahel ka juba imikueas. HGA kuhjumine organismis põhjustab muu hulgas sidekoe pigmentatsiooni ning kahjustab suuri liigeseid (5). Suurte liigeste degeneratiivse osteoartroosi kõrval on tähelepanu pööratud ka alkaptonuuriaga seotud südamehaigustele, nagu aordiklapi ja pärgarterite stenoseeriv ahenemine.Praegu käivad kliinilised uuringud türo-sineemia ravis kasutusel oleva ravimiga nitisinoon (10, 11). Ravim on varasemates uuringutes vähendanud HGA-sisaldust uriinis ja plasmas isegi kuni 95%, kuid kliini-list paranemist pole kirjeldatud. Arvatakse, et nitisinoon võib noorematel inimestel haiguse varases järgus olla tõhusam (12). Ravimi tõenduspõhine terapeutiline doos ja pikaajalise manustamise mõju alkapto-nuuria kliinilisele pildile on veel selgitamisel (10, 11).400 Eesti Arst 2013; 92(7):399–402HAIGUSJUHTHAIGUSJUHU KIRJELDUS2011. aasta oktoobr is hospita l iseer it i 62aastane mees PERHi plaaniliseks aordi-k lapi proteesimiseks n ing aor tokoro-naarseks šunteerimiseks. Patsient kaebas v iimase poole aasta jooksul süvenenud stenokardilistele valudele lisaks ka hingel-dust, jõuetust ning turseid jalgadel. Rind-kere vasemas pooles esinesid ka harvad valuhood, mida haige seostas hingamislii-gutustega. 2001. aastal oli patsiendil naha rohekashalli pigmentatsiooni, uriini värvuse tumenemise ja lülisamba inimese leuko-tsüütide antigeeni (HLA) B27 negatiivsete degeneratiivsete muutuste alusel diagnoo-situd alkaptonuuria. 2013. aastal kinnitas haruldast diagnoosi ka SA TÜK ühendlabori geneetikakeskuses teostatud orgaaniliste hapete kvantitatiivne analüüs. Märkimis-väärselt oli suurenenud HGA eritus uriiniga. Olulisemate kaasuvate haigustena esinesid patsiendil põlveliigeste kahepoolne degene-ratiivne osteoartroos, mis piiras oluliselt patsiendi liikumisvõimet, kõrgvererõhk-tõbi, düslipideemia, eesnäärme adenoom ja lubistused, alkohoolne maksatsirroos, psoriaas ja krooniline tubulointerstitsiaalne neerupõletik. Patsiendi õel esines samuti alkapto-nuuria, mis diagnoositi molekulaargenee-tilisel analüüsil. Füüsikalisel läbivaatusel oli patsient korrapärase kehaehitusega, kehamassi indeksiga 27,4 kg/m2. Südametöö oli regu-laarne, perifeerne arteriaalne vererõhk 120/80 mm Hg, pulsisagedus 76 löök i minutis. Süstoolset kahinat võis kuulda üle rindkere. Turseid kummalgi säärel ei täheldatud. Patsiendi mõlemas kõrvalestas esines alkaptonuuriale omane rohekashall pigmentatsioon, mis oli enam väljendunud kõrvakarbikute ja anthelix’i piirkonnas (vt foto 1). Rohekashalli varjundiga olid ka mõlema silma skleerad. Patsiendi uriiniproovis leiti 25 leuko-tsüüti vaateväljas, ülejäänud näitajad jäid referentsvahemikku. Uriini värvus muutus mõneajal isel seismisel alkaptonuuriale iseloomulikult pruunikasmustaks.EKG-l registreeriti siinusbradükardia ja negatiivsed T-sakid külgmistes (I, II, aVL) ja eesmistes (V5, V6) lülitustes. Muus osas EKG-l väljendunud kõrvalekalded puudusid.Ehhokardiograafilisel uuringul hinnati mõõdukalt hüpertrofeerunud vasaku vatsa-kese süstoolne funktsioon normaalseks (EF 70%), lokaalseid kontraktsioonihäireid ei täheldatud. Kaltsifitseerunud kolmehõlmne aordiklapp osutus raskelt ahenenuks (AVA 0,6 cm2), teised klapid olid haigusliku leiuta. Plaanilisel selektiivsel koronarograafial tuvastati parema pärgarteri krooniline oklu-sioon, teistes arterites osutusid ahenemised hemodünaamiliselt ebaoluliseks.SKG valem: 1D A(222) C(2) OM(2) D(36R) K: D-D C-D.Kõhu- ja vaagnapiirkonna ultraheli-uuringul leiti eesnäärmes alkaptonuuriale iseloomulikke rohkeid lubistusi, mida oli kirjeldatud juba 2004. aastal.Patsiendile tehti südameoperatsioon 11.10.2011. Eemaldati raskelt kahjustunud kolmehõlmne aordiklapp, mis asendati bioproteesiga ESP100-21 (Saint Jude). Lisaks tehti veenišunt sulgunud paremale pärgar-terile. Aordi sein, aordiklapp ja mitraalklapi eeshõlm olid pigmenteerunud alkaptonuu-riale iseloomulikult rohekashalliks. Inten-siivravi periood kulges tüsistusteta, patsient lahkus statsionaarist 29.10.2011 rahuldavas üldseisundis. Kontroll-ehhokardiograafia 15.02.2012 kinnitas klapiproteesi normaalset funktsioneerimist (keskmine rõhugradient oli 17,5 mm Hg, paravalvulaarset leket ei täheldatud). ARUTELU50–70aastastel alkaptonuuriahaigetel tekib aordiklapi kitsenemus sageli, teised süda-meklapid on haaratud oluliselt harvem. Pettit ja kaasautorid on näidanud, et aordi-Foto 1. Alkaptonuuriale omane kõhrkoe rohekashall pigmentatsioon, mis on enam väljendunud kõrvakarbikute ja anthelix’i piirkonnas.401Eesti Arst 2013; 92(7):399–402HAIGUSJUHTklapihaiguse levimus ja raskusaste suure-nevad alkaptonuuriahaigetel koos vanusega (13). Erinevalt degeneratiivsest aordiklapi kitsenemusest puudub alkaptonuuriaga seotud aordiklapihaiguse ja levinud südame-veresoonkonna riskitegurite vahel seos (14). Kui aordiklapi kitsenemuse levimus üle 65aastaste hulgas on mahuka uuringu (The Cardiovascular Health Study) andmetel 2% (15), siis alkaptonuuriahaigete hulgas tehtud uuringutes on vastavad suhtarvud jäänud vahemikku 17–100% (13, 14). Levi-muse suur varieeruvus tuleneb tõenäoliselt vaatlusaluste vähesusest. Mõned uuringud on viidanud ka alkap-tonuur iaha igete südame pärgar ter ite ha igestumise suuremale r isk i le, ku id üksmeel selles küsimuses teadlaskonnas praegu puudub (13). On võimalik, et alkap-tonuuria tõttu kahjustunud pärgarterid on aterosklerootilistele muutuste suhtes vastuvõtlikumad (9).Meile teadaolevalt Eestis varasem alkap-tonuuriast tingitud aordiklapi kitsene-muse ja pärgarterihaiguse kirurgilise ravi kogemus puudus. Kir janduses ei leidu viiteid, et selle ravi tulemused erineksid kuidagi tavapärasest ning see on kooskõlas ka meie patsiendi ravi tüsistumata kuluga. Esmapilgul ootamatu rohekashall või must aordi sisemus ei peaks jätma südame-kirurgile kahtlusi optimaalse ravitulemuse saavutamise suhtes. Pärast südameoperatsioonist taastumist tehti ülalkirjeldatud patsiendil PERHis 29.05.2012 tüsistusteta kulgenud parema põlveliigese totaalne endoproteesimine. Ortopeediline sekkumine oli vajalik alkap-tonuuriast tingitud osteoartroosi ning konservatiivsele ravile allumatu koormus-valu ravimiseks. Teisene osteoartroos tekib 40. eluaas-taks umbes 50%-l alkaptonuuriahaigetest. Enamasti kahjustuvad lülisammas ning põlve-, puusa- ja õla l i igesed. Väikesed liigesed on haigusest haaratud harva. Vara-jane lumbaal- ja torakaallülivaheketaste kahjustus tingib iseloomuliku seljajäikuse ja -valu, mis on tihti alkaptonuuria esma-seks kliiniliseks sümptomiks. Põlveliigeste kahjustus avaldub esmalt valu ja paistetu-sena, hiljem muutuvad põlved järk-järgult jäigemaks ning võivad deformeeruda (tava-liselt f leksiooni-valgus’e-seisu). Kliiniliselt olulist puusa- ja õlaliigesekahjustust esineb harvem (16).Histoloogiliselt kirjeldati põlveliigese lõikuspreparaadis mitteluulises kõhrkoes laiguti esinevaid suuremaid ja väiksemaid korrapäratu kujuga pigmendiladestusi, mis on alkaptonuuriale väga iseloomulikud. Kahjustatud kõhre pigmentatsioon ol i küllaltki massiivne, kuid sellega kõrvuti leidus ka normilähedast hüaliinset kõhr-kude, mis ol i ebaühtlaselt paksenenud või hüperplastiline. Luupõrkade vahelises rasvkoes-sidekoes esines koe reaktsioon osteok last i tüüpi h i idrakkudega n ing kirjeldati ebaühtlast luu vaheaine fibroosi (müelofibroosi).06.09.2012 endoproteesiti edukalt ka patsiendi vasak alkaptonuuriast kahjustatud põlveliiges. Vähem kui aastaga parandati väljen-dunud liikumisraskustega haige südame-veresoonkonna võimekust ning mõlema põlvel i igese funktsiooni. Varem kehva terv ise tõttu tubaseks jäänud patsient plaanib naasta endisele tööle.Kokkuvõttes võib tõdeda, et alkaptonuu-riast t ingitud aordiklapi k itsenemuse, südame pärgarterite ahenemise ning kahe-poolse põlveliigese osteoartroosiga haige sai kirurgilisest ravist olulist abi. Kirjeldatud haigusjuhu harukordsus seisneb alkapto-nuuria olulisemate tüsistuste samaaegses esinemises ja nende järjestikuses edukas kirurgilises ravis. Haruldasest geneetilisest haigusest hoolimata on võimalik suurendada selliste haigete funktsionaalset võimekust ning parandada sedakaudu oluliselt ka nende elukvaliteeti.SUMMARYAlkaptonuria related aortic stenosis, coronary artery disease, secondary osteoarthrosis and their surgical management Kaido Paapstel1,2, Ants Paapstel3, Ants Kass3, Tõnu Peets4, Enn Jõeste5, Jaak Kals2,6Alkaptonuria is a rare, progressive and irreversible genetic metabolic disorder. It is characterized by the classic clinical triad of homogentisic aciduria, ochronosis and arthritis. Aortic stenosis is the most common cardiovascular involvement in patients with alkaptonuria and sometimes 1 Faculty of Medicine, University of Tartu, Tartu, Estonia 2 Department of Biochemistry, University of Tartu, Tartu, Estonia 3 North Estonia Medical Centre, Surgery Clinic, Tallinn, Estonia 4 East Tallinn Central Hospital, Rheumatology Centre, Tallinn, Estonia 5 North Estonia Medical Centre, Diagnostics Division, Tallinn, Estonia 6 Surgery Clinic, Tartu University Hospital, Tartu, EstoniaCorrespondence to: Kaido Paapstelpaapstel@outlook.comKeywords: alkaptonuria, metabolic disease, aortic stenosis, coronary artery disease, secondary osteoarthrosis402 Eesti Arst 2013; 92(7):399–402HAIGUSJUHTsurgical treatment may be needed. In addi-tion, coronary artery disease and degenera-tive arthritis may occur in these patients.KIRJANDUS / REFERENCES 1. Dronamraju K . Prof i les in genetics: Archibald E Garrod (1857–1936). Am J Hum Genet 1992;51:216–9.2. Garrod AE. The incidence of alkaptonuria: A study in chemical individuality. Lancet 1902;2:1616–20.3. Zatková A, de Bernabé DB, Poláková H, et al. High frequency of alkaptonuria in Slovakia: evidence for the appearance of multiple mutations in HGO involving different mutational hot spots. Am J Hum Genet 2000;67:1333–9. 4. Wilke A, Steverding D. Ochronosis as an unusual cause of valvular defect: a case report. J Med Case Rep 2009;27:9302. 5. Phornphutkul C, Introne WJ, Perry MB, et al. Natural history of alkaptonuria. N Engl J Med 2002;347:2111–21.6. Vilboux T, Kayser M, Introne W, et al. Mutation spectrum of homogentisic acid oxidase (HGD) in alkaptonuria. Hum Mutat 2009;30:1611–9.7. Goicoechea De Jorge E, Lorda I, Gallardo ME, et al. Alkaptonuria in the Dominican Republic: identification of the founder AKU mutation and further evidence of mutation hot spots in the HGO gene. J Med Genet 2002;39:E40.8. Findlay GH. Ochronosis. Clin Dermatol 1989;7:28–35.9. Folkes LV, Brull D, Krywawych S, et al. Aortic stenosis in car-diovascular ochronosis. J Clin Pathol 2007;60:92–3.10. University of California. Nitisinone (NTBC) in different age groups of patients with alkaptonuria. In: ClinicalTrials.gov [Internet]. 2011- [cited 2021 Jan]. Available from: http://cli-nicaltrials.gov/show /record/NCT01390077. NCT Identifier: NCT01390077.11. Royal Liverpool and Broadgreen University Hospitals NHS TRUST. Clinical Development of Nitisinone for Alkaptonuria. In: Cordis.Europa.eu http://cordis.europa.eu/search/index.cfm?fuseaction=proj.document&PJ_RCN=13426747. Project Reference: 304985.12. Introne WJ, Perry MB, Troendle J, et al. A 3-year randomized therapeutic trial of nitisinone in alkaptonuria. Mol Genet Metab 2011;103:307–14.13. Pettit SJ, Fisher M, Gallagher JA, et al. Cardiovascular manifes-tations of alkaptonuria. J Inherit Metab Dis 2011;34:1177–81.14. Hannoush H, Introne WJ, Chen MY, et al. Aortic stenosis and vascular calcif ications in alkaptonuria. Mol Genet Metab 2012;105:198–202.15. Stewart BF, Siscovick D, Lind BK, et al. Clinical factors associa-ted with calcific aortic valve disease. Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol 1997;29:630–4.16. Groseanu L, Marinescu R, Laptoiun D, et al. A late and difficult diagnosis of ochronosis. J Med Life 2010;3:437–43.Viljatusravi avaldab tagasihoidlikku mõju selle abil sündinud laste vaimsete häirete tekkimise riskileJärjest rohkem lapsi sünnib repro-duktiivsete tehnoloogiate ja vilja-tusravi abil (mõnes riigis kuni 9% kõigist vastsündinuist), kuid nende võtete mõju laste hilise-male arengule ja terv isele, sh vaimsele, ei ole piisavalt uuritud. Bjorn Bay ja tema kaastöötajad avaldasid hiljuti ajakirjas British Medical Journal Taani vastsün-dinute elukäigu jälgimisel põhi-neva uuringu tulemused, milles võrreldi erinevat tüüpi viljatus-ravi järel tekkinud ja spontaan-sest rasedusest sündinud laste psüühikahäirete tekkimise riske lapseeas.Uuringusse kaasati meditsii-nilise sünniregistri alusel kõik Taanis ajavahemikul 01.01.1995–31.12.2003 sündinud lapsed, kelle ema ol i sünnihetkel vähemalt 20aastane. Uuringukohorti kuulus 588 967 last, kellest 33 139 oli sündinud viljatusravi järel ning keda jälgiti 8,1–17,1 aasta vanuseks saamiseni. Kasutatud viljatusravi alusel jagati uuritavad in vitro viljastamise või intratsütoplasmaa-tilise spermatosoidi injektsiooni ( IVF/ICSI) ja hormoonravi (kas indutseeritud ovulatsiooniks või emakasiseseks v i ljastamiseks) saanute rühma ning neil uuriti võrdluses tavarasedusest sündinu-tega lapse- ja noorukieas psüühika-häirete esinemist (RHK-10 psüühi-kahäirete klassifi katsiooni alusel). Analüüsiks vajalikud andmed saadi Taani meditsiiniregistrites olevate isikuandmete sobival linkimisel ning kohandamisel laste emade sotsiaalsete ja meditsiiniliste näita-jatega. Tulemused väljendati erine-vate psüühikahäirete esinemise absoluutse ja suhtelise riskina erinevates uuritavate rühmades.Analüüsi tulemusena selgus, et psüühikahäire esinemise abso-luutne risk tavaraseduse järel oli 3,9%, IVF/ICSI järel 3,5% ja hormoonravi järel 4,1%, kusjuures poistel oli psüühikahäire tekki-mise absoluutne risk olul iselt suurem (5,8% versus 2,1% tüdru-kutel ). Kui võrreldi omavahel IVF/ICSI järel ja tavarasedusest sündinud lapsi, si is selgus, et vaid tikkide (F95.0–F95.8) esine-mise suhteline risk oli IVF/ICSI rühmas suurenenud (HR = 1,41; 95% usaldusvahemik 1,05–1,87). Indutseeritud ovulatsiooniks või emakasiseseks viljastamiseks kasu-tatud hormoonravi järel tekkinud rasedusest sündinud lastel tähel-dati mõningast psüühikahäirete esinemise sagenemist, mis ilmneb teatud psühholoogilise arengu ning käitumis- ja emotsionaalsete häirete esinemise suhtelise riski näitajate suurenemises (erinevate häirete HR näitajad 1,15–1,22). Seega ei avalda uuritud viljatus-ravi võtted olulist mõju nende abil sündinud laste vaimsele tervisele.A LLIK A S  Bay B, Mortensen EL, Hvidtjørn D, Kesmodel US. Fer-tility treatment and risk of childhood and adolescent mental disorders: register based cohort study. BMJ 2013;347:f3978. DOI: 10.1136/bmj.f3978. http://www.bmj.com/content/347/bmj.f3978.LÜHIDALT

English

Alkaptonuuriast põhjustatud aordiklapi kitsenemus, südame pärgarteri haigus, teisene osteoartroos ja nende kirurgiline ravi

http://ojs.utlib.ee/index.php/EA/article/download/11434/6618

Alkaptonuuriast põhjustatud aordiklapi kitsenemus, südame pärgarteri haigus, teisene osteoartroos ja nende kirurgiline ravi

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Journals from University of Tartu