Roosimaa, Mart

Journals from University of Tartu

667TEEMA: DIABEET Eesti Arst 2016; 95(10):667–670Diabeedi ravi ja kardiovaskulaarne riskMart Roosimaa – Põhja-Eesti Regionaalhaigla üldsisehaiguste keskusSüdame-veresoonkonnahaiguste risk on olnud suhkurtõve valdkonda puudutavate uuringute huv ior-biidis ligi 40 aastat ja tähelepanu keskpunktis on selle ajal jooksul olnud eri aspektid. Esmalt pöörati tähelepanu sel lele, kuidas vere suhkrusisaldus mõjutab südame-veresoonkonnahaiguste teket ja h i ljem uurit i er inevate d iabee-d i rav imite mõju südame-vere-soonkonnahaiguste tekke riskile. Glükeemilise kontrolli seisukohalt on praeguseks lõppenud viis suurt juhuslikustatud uuringut (1–5), mis on jätkunud kohortuuringutena (6–10), ning nendest saadud tead-mised on tänapäevaste diabeedi ravijuhendite soovituste aluseks. Neist kahe uuringu peamine eesmärk oli seotud hüpoteesiga, et hüperglükeemia põhjustab diabeedi tüsistusi ning neid on võimalik ära hoida parema glükeemilise kont-rolliga (3, 11). Uuringutes ilmnes ka, et võrreldes standardraviga oli vere suhkrusisaldus uuringuravimi-tega paremini kontrolli all hoitav ning vereanalüüsides ol i glüko-hemoglobi ini sisa ldus uuringu-ravimeid ja standardravi võrreldes erinev (7% vs. 8–9%). See vähendas mikrovaskulaarsete tüsistuste, nt diabeetiline retinopaatia riski, aga südame-veresoonkonna haigusi puudutavates tulemustes uuringute lõpuks statistiliselt olulist erine-vust ei esinenud (2, 3, 11). Er inev use puudumise üheks põhjuseks võib pidada uuringute ülesehitust. Nimelt kaasati mõle-masse suhteliselt väikse kardio-vaskulaarse riskiga patsiendid, nt ühes uuringus olid ainult 1. tüüpi diabeedihaiged, keskmise vanusega 27 aastat, ja teises esmaselt diag-noositud 2. tüüpi diabeetikud, kelle keskmine vanus oli 53 aastat, ning jälgimisperiood kestis vastavalt 6,5 ja 10 aastat (2, 3, 11). Kohortuurin-guna jätkumisel ravi ühtlustus ja väljendus ka sarnases glükeemilises kontrollis edasiste aastate jooksul. Praeguseks on ilmunud kohor-t ide 30 - ja 25aastase jä lg imis-perioodi uuringutulemused, kus i lmneski loodetud südame-vere-soonkonnahaiguste riski vähene-mine (9, 10). Uuringu tulemuste alusel esines 32% vähem kardio-vasku laarset surma, insu lt i  ja südameinfarkti ( kombineeritud tu lemusnä itaja) n ing ka teises uuringus esines intensiivsemat ravi saanud patsientide rühmas riski vähenemine, surmarisk oli 27% ja südameinfarkti risk 33% väiksem. Insultide tekkes aga teise uuringu alusel erinevust ei esinenud (9, 10). Mõlema uuringu tulemused kinni-tasid hüpoteesi, et parem glükee-miline kontroll viib väiksema arvu kardiovaskulaarsete sündmusteni.Et vastata küsimusele, kas veelgi parem diabeedi kompensatsioon annab parema tu lemuse, teht i järgmised kolm suurt uuringut, kus seati intensiivsemat ravi saavate patsientide rühma glükohemoglo-biini eesmärkväärtus väiksemaks kui 6–6,5% ja uuringusse võet i suure südame-veresoonkonnahai-guse riskiga patsiendid (1, 4, 5). Ka nendes uu r i ng utes  i l m nes diabeedi parema kompensatsiooni korral vähem mikrovaskulaarseid tüsistusi , aga kardiovaskulaar-setes tulemusnäitajates ei olnud kas er inev ust (4, 5 ) või esines isegi riski suurenemine (1), mis ka kohortuuringutena jätkumisel 10 aasta pikkuse jälgimisperioodi jooksul ei muutunud (1, 4–8). Seega annab hea glükeemiline kontroll aastakümnete jooksul avalduva kardiovaskulaarse kasu, aga väga heast glükeemilisest kontroll ist patsiendid lisakasu ei saa. Praegu uusi suuri kardiovasku-laarseid tüsistusi ja glükeemilist kontrol l i käsit levaid uuringuid kä imas ei ole n ing rõhuasetus on  k a ndu nud i nd i v iduaa l se te diabeedirav imite riski hindami-sele. Selline muutus on vähemalt osalt tingitud glitasoonide klassi kuuluvast rosiglitasooni nimeli-sest ravimist, mille puhul ilmnes metaanalüüsides ja juhtkontroll-uuringutes suurem kardiovasku-laarne risk, kuigi kardiovaskulaarse tu lemuse h indamiseks tehtud uuringus 2007. aastal avaldatud tule-mused seda ei kinnitanud (12, 13). Nimetatud uuringus esines küll enam südameinfarkte, aga see ei olnud statistiliselt oluline, seda ka mitte pärast lisaandmete kogumist tehtud kordusanalüüsi (12, 14). Ka teise sama ravimirühma esindaja – piogl itasoon i – uur ing kard io-vaskulaarse riski suurenemist ei näidanud, vaid näitas sekundaarse tulemusnäitajana isegi kardiovas-kulaarse r isk i vähenemist (15). Seda tulemust on suudetud korrata ka hiljutises mittediabeetikutest isheemilise insuldi või transitoorse isheemil ise atakiga patsientidel korraldatud uuringus (16). Kardio-vasku laarse r i sk i suurenemise kahtluse tõttu kasutati rosiglita-sooni USAs piirangutega kuni 2013. aastani ning Euroopas on müügi-luba peatatud kuni praeguseni (13). Sel lest t ing ituna, et tagada uute ravimite ohutus, täpsustas USA toidu- ja rav imiamet (Food and Drug Administration) 2008. aastal ilmunud juhendis tingimused diabeediravimite kardiovaskulaarse r isk i h indamiseks (17 ). Juhend hõlmas muu hulgas kindlaid tule-musnäitajaid ja aktsepteeritava 669TEEMA: DIABEET Eesti Arst 2016; 95(10):667–670riski suurenemise määra (95% usal-dusvahemiku ülempiiri alusel), mis andis tõuke uue fookuse tekkele. Juhendi olemasolule vaatamata pole uuringud hõlmanud täpselt sama-suguseid patsiente, aga ühiseks nimetajaks on südame-veresoon-konnahaiguse suur risk. Esmaseks tulemusnäitajaks on olnud esmane insult, südameinfarkt või kardiovas-kulaarne surm (edaspidi MACE3), ä ge d a  kor on a a r s ü n d r o om ig a patsiente hõlmanud uuringutes ka ebastabiilne stenokardia. Seni lõppenud uuringutes on kaasatud patsiendid ägeda koronaarsündroo-miga, kardiovaskulaarse haiguse või ka kardiovaskulaarsete riski-teguritega. Si iski on patsiendid olnud mitmest aspek t i st üsna sarnased – keskmine vanus on 60–65 aastat ja diabeedi kestus 5–14 aastat. Viimased tulemused on veel üsnagi värsked, pärinedes 2016. aasta suvest (18, 19). Järg-nevalt on püütud lühidalt kokku võtta kõik seni ilmunud uuringud ravimiklasside kaupa.INSULIINI n s u l i i n i d e s t  o n  a i nu k e s e n a lõppenud glargiininsuliini uuring, kus tõestat i sel le kardiovasku-laarset ohutust (20). Lisaks on lähi-ajal on oodata tulemusi degludek-insuliiniga. DPP 4Praeguseks on lõppenud 3 uuringut DPP-4 inhibiitoritega: alogliptiiniga (21), saksagliptiiniga (22) ja sita-glitpiiniga (23). Neist uuringutest ühesk i kard iovaskulaarse r isk i suurenemist ei esinenud. Kuigi saksagliptiinravi korral esines 27% enam hospitaliseerimisi südame-puudulikkuse tõttu, ei mõjutanud see kardiovaskulaarset suremust (22). Kõiki nimetatud DPP-4 inhi-bi i tor ite  uur ing u id hõl ma nud metaanalüüsis südamepuudulik-kusest tingitud hospitaliseerimised kontrollrühmast ei erinenud ja ka hiljutine suur juhtkontrolluuring ei tuvastanud suuremat südamepuu-dulikkuse riski (24, 25). Vildaglip-tiini puhul spetsiifilist kardiovas-kulaarset uuringut tehtud ei ole, vaid on piirdutud olemasolevate uuringute metaanalüüsiga, mis samuti kardiovaskulaarset riski nii MACE3 kui ka südamepuudu-likkuse osas ei tuvastanud (26, 27). Seetõttu võib DPP-4 inhibiitorite rav imirühma pidada ohutuks ja südamepuudulikkust ilmselt see ravimite rühm ei põhjusta. Saksa-gliptiini uuringus ilmnenu puhul võib olla tegemist juhusega. Uusi andmeid võib oodata käimasole-vatest kardiovaskulaarsete tule-musnäitajatega uuringutest lina-gliptiiniga, mille tulemusi ei ole hinnanguliselt oodata enne 2018. aastat. SGLT2 INHIBIITORIDSGLT2 inhibiitoritega tehtud uurin-gutest on avalikustatud empagliflo-siiniga kardiovaskulaarse uuringu tulemused, mis kõikide üllatuseks ei näidanud mitte ainult ohutust, vaid isegi paremust: nimelt vähenes esmase kardiovaskulaarse tule-musnäitaja – MACE3 – esinemise risk 14% võrra ning see oli peami-selt tingitud kardiovaskulaarsete surmade vähenemisest (28). Teiste SLGT2 inhibiitoritega (dapaglif lo-siin, kanaglif losiin, ertuglif losiin) on vastavad uuringud alles käimas ja pole selge, kas on tegemist SGLT2 inhibiitorite klassiefektiga, kuigi olemasolevad andmed v i itavad kaudselt sellele (29). GLP 1 AGONIS TIDGLP-1 agonistide uuringutest lõppes esimesena liksisenatiidi uuring, mis näitas samuti kardiovaskulaarset ohutust (30). Teades sellele lisaks juba lõppenud neutraalseid DPP-4 inhibiitorite uuringuid, ei olnud ootused kõrged ka teiste GLP-1 agonistide suhtes. Jällegi, kõigile üllatuseks, ilmnes viimastes uurin-gutes liraglutiidi ja semaglutiidiga samuti kardiovaskulaarse r isk i vähenemine MACE3 alusel vastavalt 13% ja 26%, olles liraglutiidi puhul enim mõjutatud kardiovaskulaar-setest surmadest ja semaglutiidi puhul insultidest (18, 19). Erine-valt teistest uuringutest oli neis kahes märkimisväärne glükeemilise kontrolli erinevus, seda vähemalt uuringu alguses, kuid selle olulisus uuringutulemuste tõlgendamisel vajab edasist täpsustamist. Seda võib loota v i iest kä igusolevast uuringust albiglutiidi, dulaglutiidi, semaglutiidi ja ka Eestis praegu saadava oleva eksenatiidiga. KOKKUVÕTEPraeguse seisuga võib nentida, et diabeedi parem kompenseeritus ravimitega vähendab kardiovasku-laarsete tüsistuste tekkeriski. Risk võib sõltuda ka kasutatud ravimist. Võimal ikku kardiovaskulaarset kasu on uuringutes näidanud pio-glitasoon, empaglif losiin, metfor-miin, l iragluti id ja semagluti id. Ohutuks on osutunud liksisenatiid, alogliptiin, sitaglitpiin, saksaglip-tiin, glargiininsuliin. Võimalikku kahju südame-veresoonkonnale võib arvata olevat rosiglitasoonil. KIRJANDUS 1.  ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2560–72. 2.  The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Effect of intensive diabetes management on macrovascular events and risk factors in the Diabetes Control and Complications Trial. Am J Cardiol 1995;75:894–903. 3.  UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. In-tensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837–53. 4.  Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360:129–39. 5.  The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive gluco-se lowering in type 2 diabetes . N Engl J Med 2008;358:2545–59. 6.  Zoungas S, Chalmers J, Neal B, et al. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2014;371:1392–406. 7.  Hayward RA, Reaven PD, Wiitala WL, et al. Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;372:2197–206. 8.  The ACCORD Study Group. Long-term effects of intensive glucose lowering on cardiovascular outcomes. N Engl J Med 2011;364:818–28. 9.  Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577–89. 10.  The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascu-lar outcomes in t ype 1 diabetes: The DCC T/EDIC Study 30 -Year Follow-up. Diabetes Care 2016;dc151990. 11.  The Diabetes Control and Complications Trial Re-search Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression 670TEEMA: DIABEET Eesti Arst 2016; 95(10):667–670of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977–86. 12.  Psaty BM, Furberg CD. The record on rosiglitazone and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2007;357:67–9. 13.  Rosen CJ. Revisiting the rosiglitazone story – lessons learned. N Engl J Med 2010;363:803–6. 14.  Mahaffey KW, Hafley G, Dickerson S, et al. Results of a reevaluation of cardiovascular outcomes in the RECORD trial. Am Heart J 2013;166:240–9.e1. 15.  Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet Lond Engl 2005;366:1279–89. 16.  Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, et al. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016;374:1321–31. 17.  Guidance for industry diabetes mellitus — eva-luating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes [Internet]. [cited 2016 Oct 24]. Available from: http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatory-information/guidances/ucm071627.pdf.18.  Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016, DOI: 10.1056/NEJMoa1607141.19.  Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311–22. 20.  Investigators TOT. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012;367:319–28. 21.  White WB, Cannon CP, Heller SR, et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369:1327–35. 22.  Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013;369:1317–26. 23.  Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:232–42. 24.  Filion KB, Azoulay L, Platt RW, et al. A multicenter observational study of incretin-based drugs and heart failure. N Engl J Med 2016;374:1145–54. 25.  Son JW, Kim S. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors and the risk of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes: a tale of three studies. Diabetes Metab J 2015;39:373–83. 26.  McInnes G, Evans M, Del Prato S, et al. Cardiovascular and heart failure safety profile of vildagliptin: a meta-analysis of 17 000 patients. Diabetes Obes Metab 2015;17:1085–92. 27.  Schweizer A , Dejager S, Foley JE, Couturier A , L igueros-Saylan M, Kothny W. A ssessing the cardio–cerebrovascular safety of vildagliptin: meta-analysis of adjudicated events from a large Phase III type 2 diabetes population. Diabetes Obes Metab 2010;12:485–94. 28.  Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–28. 29.  Wu JHY, Foote C, Blomster J , et al . Ef fects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on cardiovascular events, death, and major safety outcomes in adults with type 2 diabetes: a syste-matic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:411–9. 30.  Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med 2015;373:2247–57. Beetablokaatorite ja antiarütmikumide kasutamine südameoperatsiooniga seotud kodade virvendusarütmia järel. Kumba eelistada?S ü d a m e o p e r a t s i o o n i  j ä r e l tek k inud kodade v i r vendus-arütmia (atrial fibrillation ehk AF) on sage nähtus, mis on seotud suurema suremuse, rohkemate tüsistuste ja sagedamate hospi-taliseerimistega. Parim esialgne ravi AFi puhul on aga vastuolu-line. Antiarütmikumid tagavad kiire siinusrütmi taastumise ja vähendavad seeläbi trombemboo-liliste tüsistuste riski, vähendavad antikoagulatsiooni vajadust ja taastavad südame funktsionaalse võimekuse kiiremini. Beetablo-kaatorite puhul aga välditakse antiarütmikumide kõrvaltoimeid ja kardioversiooniga seotud tüsis-tusi.Uu r i ng u sse  k a a s at i  t ä i s -kasvanud hemodünaami l iselt stabiilsed patsiendid, kellel AF tekkis esimest korda pärast süda-meoperatsiooni (koronaarhaiguse ja klappide haiguste puhul tehtavad operatsioonid). Patsiendid juhus-likustati kahte rühma: esimene rühm sai beetablokaatoreid, teine amiodarooni. 60 päeva jooksul hinnati hospitaliseerimise kestust, raskeid haigestumisi ja surmajuhte ning siinusrütmi püsimist.Operatsioonijärgne AF esines 695 patsiendil, kellest 523 osalesid uuringus. Keskmine haiglaravi kes t us  o l i  mõlemas r ü h mas sarnane: beetablokaatorit saanute seas ol i mediaan 5,1 päeva ja amiodaroonirühmas 5,0 päeva (p = 0,76). Grupid olid sarnased ka surmajuhtude (p = 0,64) ja muude raskete tervisesündmuste poolest (24,8 juhtu 100 patsiendi kohta k uus beetablokaator i-rühmas ja 26,4 juhtu 100 patsiendi kohta kuus amiodaroonirühmas, p = 0,61). Mõlemast grupist muutis umbes 25% patsientidest määratud rav i ( beetablokaator i rühmas oli põhiliseks põhjuseks ravimi ebaefektiivsus ja amiodarooni-rühmas ravimi kõrvaltoimed). 60 päeva pärast oli 93,8%-l beetablo-kaatorirühmast ja 97,9%-l amio-daroonirühmast siinusrütm, mis oli kestnud vähemalt 30 päeva (p = 0,02), ning vastavalt 84,2%-l ja 86,9%-l ei olnud AFi tekkinud pärast ha ig last vä l ja saamist (p = 0,41). Lähtudes refereeritud uurin-gust, on operatsioonijärgse kodade virvenduse puhul beetablokaato-rite ja amiodarooni kasutamine raviskeemis seotud ühesuguse haiglas viibimise aja, tüsistuste hulga ja si inusrütmi püsimise kestusega.REFEREERITUD Gillinov AM, Bagiella E, Moskowitz AJ, et al. Rate cont-rol versus rhythm control for atrial fibrillation after cardiac surgery. N Engl J Med 2016; 374:1911–21.LÜHIDALT

English

Diabeedi ravi ja kardiovaskulaarne risk

https://ojs.utlib.ee/index.php/EA/article/download/13174/8239

Diabeedi ravi ja kardiovaskulaarne risk

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Journals from University of Tartu