Seppet, Evelin

Journals from University of Tartu

599Eesti Arst 2014; 93(10):599ERIALAUUDISEDNefroloogiaNeer uudsete diabeedi-ravimite – SGLT2 inhibiitorite – sihtmärginaEsimesed viited neeru osalemisest glükoosi homeostaasi säilitamises pärinevad 1930. aastatest (1). Vaata-mata paljudele tõenditele kiputakse neerude rolli selles siiski tagaplaanile jätma. Seoses uute glükoositaset alandavate, glomerulaarfi ltraadist glükoosi reabsorptsiooni mõjuta-vate diabeediravimite väljatöötami-sega on neerude olulisusele glükoosi tasakaalu säilitamises taas hakatud tähelepanu pöörama. Neerud vabastavad glükoosi vere-ringesse glükoneogeneesi kaudu, kasutavad glükoosi oma energiakulu kompenseerimiseks ning reabsor-beerivad glükoosi glomerulaarsest fi ltraadist. Kuna neer produtseerib päevas 15–55 g glükoosi glükoneo-geneesi teel ning metaboliseerib 25–35 g, on glükoosi homeostaasi säi l itamise seisukohalt olul isim neerufunktsioon glükoosi tagasta-mine tsirkulatsiooni, reabsorbeerides seda glomerulaarf i ltraadist (1). Normaalse neerufunktsiooni korral fi ltreerivad neerud iga päev 180 l plasmat. Keskmise glükoosikont-sentratsiooni 5,5 mmol/ l juures fi ltreerub 180 g glükoosi ööpäevas. Kogu fi ltreeritud glükoos reabsor-beeritakse ning uriiniga eritub alla 1% glükoosi (4).Glükoosi reabsorptsioon toimub Na-glükoosi kotransportijate SGLT (Sodium Glucose Cotransporters) kaudu proksimaalses vääntorukeses. SGLT vahendatud transport on aktiivne protsess, glükoos liigub kontsent-ratsioonigradiendi vastu, kasutades selleks Na+ elektrokeemilist potent-siaalide gradienti membraani harjas-äärisel, mis tagatakse Na+ transpor-diga rakust välja Na+-K+-ATPaaside abil basolateraalsel membraanil. 90% glükoosist reabsorbeeritakse prok-simaalse tuubuli S1 ja S2 segmendi epiteelirakkude luminaalsel pinnal asuva suure võimsuse ja vähese afi insusega SGLT2 kaudu. Ülejäänud 10% glükoosi reabsorbeeritakse väikese võimsuse ja suure af iin-susega SGLT1 kaudu, mis paikneb proksimaalse tuubuli S3 segmendi epiteelirakkude luminaalsel pinnal. SGLT kaudu reabsorbeeritud glükoos vabastatakse tsirkulatsiooni passiivse transpordiga glükoosi transportijate (GLUT) kaudu. GLUT 2 paikneb prok-simaalse tuubuli S1 ja S2 segmendi epiteelirakkude basolateraalsel memb-raanil ning GLUT 1 S3 segmendis (1). Plasma glükoositaseme kasvades suureneb lineaarselt ka glükoosi hulk glomerulaarses fi ltraadis, kuni saavutatakse maksimaalne reabsorpt-sioonivõime ehk neeru lävi. Viimane võrdub 260–350 mg / min / 1,73 m2 kohta, mis saavutatakse plasma glükoosi kontsentratsiooni 11 mmol/l juures (1). Neeruläve ületamisel tekib glükosuuria. Diabeedipuhune glükoosi reabsorptsioonivõime kasv tingib glükosuuria kujunemise suuremate plasmakontsentratsioonide juures võrreldes tervete inimestega. Teada on, et hüperglükeemiast tingitud kasvufaktori  1 (TGF  1) mõju viib SGLT 2 üleekspressioonini (2). SGLT 2 inhibiitorite väljaarenda-mine ning kasutuselevõtt 2. tüüpi diabeedi ravis võimaldab vähendada glükoosi kontsentratsiooni veres, mõjutades otseselt glükoosi reab-sorptsiooni neerudes, suurendades glükoosi eritumist uriiniga. Protsess on sõltumatu insuliiniresistentsusest ning pankrease -raku puudulikkuse raskusastmest. Insuliinist sõltumatus vähendab hüpoglükeemiliste episoo-dide tõenäosust. Glükosuuriline efekt soodustab kaalu vähenemist ning osmootne toime mõjub soodsalt vererõhule (1, 4). In vitro katsed on näidanud 100% SGLT 2 inhibeeri-mist, samal ajal kui katsetes tervete vabatahtlikega väheneb glükoosi reabsorptsioon maksimaalselt 50% ulatuses ning seda on seletatud SGLT 2 inhibiitorite sekretsiooni ja aktiivse transpordi iseärasustega proksi-maalses tuubulis (3). SGLT 2 inhibii-torite kasutamine ei too kaasa SGLT ülesreguleerimist (3).Diabeetiline nefropaatia on termi-naalse neerupuudulikkuse põhjusta-jana üle maailma esikohal. 2. tüüpi diabeedi puhul on tubulointerstit-siaalse fi broosi teke otseses korrelat-sioonis neerukahjustuse tasemega. Esmalt kujuneb proksimaalse tuubu-luseraku basaalmembraani paksene-mine, hüperplaasia ja hüpertroofi a. Diabeedikahjustuste süvenemisel järgneb tuubuluse atroofia ning interstitsiaalne fi broos. Kesksel kohal nende muutuste tekkes on kasvu-faktor  1 (TGF  1). In vitro uuringud on näidanud SLGT 2 inhibiitorite võimekust vähendada põletikulisi ja fi brootilisi prekursoreid, takistades tubulointerstistsiaalse fi broosi ning neerukahjustuse süvenemist (3). Negatiivsetest neeru mõjutavatest aspektidest on SGLT 2 inhibiitoritel näidatud uroinfektsioonide sageduse kasvu, polüuuria ja noktuuria teket, PTH ja fosfori kontsentratsiooni suure-nemist veres ning glomerulaarfi ltrat-siooni kiiruse (GFK) vähenemist (4).SLGT 2 inhibiitoritest on Eestis ja Euroopa Liidus saanud kasutusloa dapaglifl osiin, empaglifl osiin ja kana-glifl osiin.KIRJANDUS 1.  Gerich JE. Role of the kidney in normal glucose homeostasis and in the hyperglycaemia of diabetes mellitus: therapeutic implications. Diabet Med 2010;27:136–42.2.  Panchapakesan U, Pegg K, Gross S, et al. Effects of SGLT2 inhibition in human kidney proximal tubular cells-renoprtection in diabetic nephropathy? PLoS ONE 2013;8:e54442.3.  Liu J, Lee TW, DeFronzo R. Why do SGLT2 inhibitors inhibit only 30–50% of Renal Glucose Reabsorption in Humans? Diabetes 2012;61:2199–204.4.  Cangoz S, ChangY-Y, Chempakaseril SJ, et al. The kidney as a new target for antidiabetic drugs: SGLT2 inhibitors. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2013;38:350–9.Evelin Seppet – Lääne-Tallinna Keskhaigla nefroloogia-keskusevelin.seppet@keskhaigla.ee

English

Nefroloogia

Utlib

599Eesti Arst 2014; 93(10):599
ERIALAUUDISED
Nefroloogia
Neer uudsete diabeedi-
ravimite – SGLT2 inhibiitorite – 
sihtmärgina
Esimesed viited neeru osalemisest 
glükoosi homeostaasi säilitamises 
pärinevad 1930. aastatest (1). Vaata-
mata paljudele tõenditele kiputakse 
neerude rolli selles siiski tagaplaanile 
jätma. Seoses uute glükoositaset 
alandavate, glomerulaarfi ltraadist 
glükoosi reabsorptsiooni mõjuta-
vate diabeediravimite väljatöötami-
sega on neerude olulisusele glükoosi 
tasakaalu säilitamises taas hakatud 
tähelepanu pöörama. 
Neerud vabastavad glükoosi vere-
ringesse glükoneogeneesi kaudu, 
kasutavad glükoosi oma energiakulu 
kompenseerimiseks ning reabsor-
beerivad glükoosi glomerulaarsest 
fi ltraadist. Kuna neer produtseerib 
päevas 15–55 g glükoosi glükoneo-
geneesi teel ning metaboliseerib 
25–35 g, on glükoosi homeostaasi 
säi l itamise seisukohalt olul isim 
neerufunktsioon glükoosi tagasta-
mine tsirkulatsiooni, reabsorbeerides 
seda glomerulaarf i ltraadist (1). 
Normaalse neerufunktsiooni korral 
fi ltreerivad neerud iga päev 180 l 
plasmat. Keskmise glükoosikont-
sentratsiooni 5,5 mmol/ l juures 
fi ltreerub 180 g glükoosi ööpäevas. 
Kogu fi ltreeritud glükoos reabsor-
beeritakse ning uriiniga eritub alla 
1% glükoosi (4).
Glükoosi reabsorptsioon toimub 
Na-glükoosi kotransportijate SGLT 
(Sodium Glucose Cotransporters) kaudu 
proksimaalses vääntorukeses. SGLT 
vahendatud transport on aktiivne 
protsess, glükoos liigub kontsent-
ratsioonigradiendi vastu, kasutades 
selleks Na+ elektrokeemilist potent-
siaalide gradienti membraani harjas-
äärisel, mis tagatakse Na+ transpor-
diga rakust välja Na+-K+-ATPaaside 
abil basolateraalsel membraanil. 90% 
glükoosist reabsorbeeritakse prok-
simaalse tuubuli S1 ja S2 segmendi 
epiteelirakkude luminaalsel pinnal 
asuva suure võimsuse ja vähese 
afi insusega SGLT2 kaudu. Ülejäänud 
10% glükoosi reabsorbeeritakse 
väikese võimsuse ja suure af iin-
susega SGLT1 kaudu, mis paikneb 
proksimaalse tuubuli S3 segmendi 
epiteelirakkude luminaalsel pinnal. 
SGLT kaudu reabsorbeeritud glükoos 
vabastatakse tsirkulatsiooni passiivse 
transpordiga glükoosi transportijate 
(GLUT) kaudu. GLUT 2 paikneb prok-
simaalse tuubuli S1 ja S2 segmendi 
epiteelirakkude basolateraalsel memb-
raanil ning GLUT 1 S3 segmendis (1). 
Plasma glükoositaseme kasvades 
suureneb lineaarselt ka glükoosi 
hulk glomerulaarses fi ltraadis, kuni 
saavutatakse maksimaalne reabsorpt-
sioonivõime ehk neeru lävi. Viimane 
võrdub 260–350 mg / min / 1,73 m2 
kohta, mis saavutatakse plasma 
glükoosi kontsentratsiooni 11 mmol/l 
juures (1). Neeruläve ületamisel tekib 
glükosuuria. Diabeedipuhune glükoosi 
reabsorptsioonivõime kasv tingib 
glükosuuria kujunemise suuremate 
plasmakontsentratsioonide juures 
võrreldes tervete inimestega. Teada 
on, et hüperglükeemiast tingitud 
kasvufaktori  1 (TGF  1) mõju viib 
SGLT 2 üleekspressioonini (2). 
SGLT 2 inhibiitorite väljaarenda-
mine ning kasutuselevõtt 2. tüüpi 
diabeedi ravis võimaldab vähendada 
glükoosi kontsentratsiooni veres, 
mõjutades otseselt glükoosi reab-
sorptsiooni neerudes, suurendades 
glükoosi eritumist uriiniga. Protsess 
on sõltumatu insuliiniresistentsusest 
ning pankrease -raku puudulikkuse 
raskusastmest. Insuliinist sõltumatus 
vähendab hüpoglükeemiliste episoo-
dide tõenäosust. Glükosuuriline efekt 
soodustab kaalu vähenemist ning 
osmootne toime mõjub soodsalt 
vererõhule (1, 4). In vitro katsed on 
näidanud 100% SGLT 2 inhibeeri-
mist, samal ajal kui katsetes tervete 
vabatahtlikega väheneb glükoosi 
reabsorptsioon maksimaalselt 50% 
ulatuses ning seda on seletatud SGLT 2 
inhibiitorite sekretsiooni ja aktiivse 
transpordi iseärasustega proksi-
maalses tuubulis (3). SGLT 2 inhibii-
torite kasutamine ei too kaasa SGLT 
ülesreguleerimist (3).
Diabeetiline nefropaatia on termi-
naalse neerupuudulikkuse põhjusta-
jana üle maailma esikohal. 2. tüüpi 
diabeedi puhul on tubulointerstit-
siaalse fi broosi teke otseses korrelat-
sioonis neerukahjustuse tasemega. 
Esmalt kujuneb proksimaalse tuubu-
luseraku basaalmembraani paksene-
mine, hüperplaasia ja hüpertroofi a. 
Diabeedikahjustuste süvenemisel 
järgneb tuubuluse atroofia ning 
interstitsiaalne fi broos. Kesksel kohal 
nende muutuste tekkes on kasvu-
faktor  1 (TGF  1). In vitro uuringud 
on näidanud SLGT 2 inhibiitorite 
võimekust vähendada põletikulisi ja 
fi brootilisi prekursoreid, takistades 
tubulointerstistsiaalse fi broosi ning 
neerukahjustuse süvenemist (3). 
Negatiivsetest neeru mõjutavatest 
aspektidest on SGLT 2 inhibiitoritel 
näidatud uroinfektsioonide sageduse 
kasvu, polüuuria ja noktuuria teket, 
PTH ja fosfori kontsentratsiooni suure-
nemist veres ning glomerulaarfi ltrat-
siooni kiiruse (GFK) vähenemist (4).
SLGT 2 inhibiitoritest on Eestis 
ja Euroopa Liidus saanud kasutusloa 
dapaglifl osiin, empaglifl osiin ja kana-
glifl osiin.
KIRJANDUS 
1.  Gerich JE. Role of the kidney in normal glucose 
homeostasis and in the hyperglycaemia of diabetes 
mellitus: therapeutic implications. Diabet Med 
2010;27:136–42.
2.  Panchapakesan U, Pegg K, Gross S, et al. Effects of 
SGLT2 inhibition in human kidney proximal tubular 
cells-renoprtection in diabetic nephropathy? PLoS 
ONE 2013;8:e54442.
3.  Liu J, Lee TW, DeFronzo R. Why do SGLT2 inhibitors 
inhibit only 30–50% of Renal Glucose Reabsorption 
in Humans? Diabetes 2012;61:2199–204.
4.  Cangoz S, ChangY-Y, Chempakaseril SJ, et al. The 
kidney as a new target for antidiabetic drugs: 
SGLT2 inhibitors. Journal of Clinical Pharmacy and 
Therapeutics 2013;38:350–9.
Evelin Seppet – 
Lääne-Tallinna 
Keskhaigla 
nefroloogia-
keskus
evelin.seppet@
keskhaigla.ee


https://ojs.utlib.ee/index.php/EA/article/download/11570/6754

Nefroloogia

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Journals from University of Tartu

Utlib