Silm, Helgi

Journals from University of Tartu

359TÜ ARSTITEADUSKONNA AASTAPÄEV 2011Eesti Arst 2011; 90(8):359–361Dermatoloogia 21. sajandil*Helgi Silm – Tartu Ülikooli nahahaiguste kliinikProf. emer. Helgi Silm Korrespondeeriv autor:Helgi SIlmhelgi.silm@kliinikum.eeVõtmesõnad: dermatoloogia 21. sajandil, psoriaas, bioloogiline ravi, individualiseeritud meditsiin *  Artikli põhiseisukohad esitatakse 13. oktoobril 2011 arstiteaduskonna aastapäeva akadeemilisel loengul.Märksõnadeks, mis iseloomustavad kliinilist dermatoloogiat 21. sajandil, on bioloo-gilise ravi võimalikkus ja suund individualiseeritud meditsiinile. Esimesed bioloogi-lised ravimid dermatoloogias registreeriti Euroopa Liidus ja Eestis 2004. aastal, nende kasutamise näidustuseks oli krooniline põletikuline nahahaigus – psoriaas. Psoriaasi nüüdisaegne käsitlus peegeldab väga illustratiivselt kliinilise dermatoloogia arengut. Bioloogiliste ravimite kasutuselevõtt on muutnud nahahaiguste ravi teaduspõhiseks. Otsitakse aktiivselt haigusspetsiifilisi markereid nii veres kui ka nahas. Liikudes indi-vidualiseeritud meditsiini suunas, on aktiivselt hakatud uurima patsientide geneetilist profiili ravimimõjude ennustamiseks.Kui 20. sajandi 60. aastatel oli kliinilises dermatoloogias pöördepunktiks paiksete steroidide kasutuselevõtt, siis märksõnadeks, mis iseloomustavad kliinilist dermatoloogiat 21. sajandil, on bioloogilise ravi võimalikkus ja suund individualiseeritud meditsiinile. Esimeste bioloogiliste ravimite kasutamine dermatoloogias algas Euroopa Liidus ja Eestis 2004. aastal – näidustuseks kroo-niline põletikuline nahahaigus – psoriaas. Käesolevas artiklis on esitatud kliinilise dermatoloogia arengusuunad nimetatud nahahaiguse näitel.Psoriaas on kroonil ine mitteinfekt-sioosne põletikul ine dermatoos, mil le esinemissagedus on suurim Põhja-Euroopas ja Põhja-Ameerikas, kus haigust põeb 2–3% rahvastikust. Eestis põeb psoriaasi ligikaudu 42 000 inimest, kusjuures 30%-l haigetest on mõõdukas või raske haigusvorm. Psoriaasi mõõduka ja raske vormi korral on haigetel lööbest haaratud üle 10% kehapinnast.Psoriaas on haigus, mis võib kliiniliselt olla väljendunud väga erinevalt. Kõige levinum haigusvorm on naastuline psoriaas, 3%-l haigetest esineb mädavilliline haigusvorm. Täpse diagnoosi seisukohalt võib nimetatud psoriaasitüüpe jagada alatüüpideks nahalööbe morfoloogia, kuju ja lokalisatsiooni alusel ning sõltuvalt haiguse kulust ja patsiendi vanusest haigestumisel. 10–30%-l psoriaasi põdevatel haigetel esineb kaasuvana küünte düstroofi a ja 5–42%-l haigetel psoriaatiline liigesepõletik. Lisaks kaasneb psoriaasiga sageli metaboolne sündroom: rasvumine, düslipideemia, diabeet ja hüpertensioon (1). Psoriaasihaigetel on suurenenud risk haiges-tuda müokardiinfarkti ning pahaloomulis-tesse kasvajatesse (2, 3). Kuna psoriaas on krooniline, ägenemistega ja remissioonidega kulgev haigus, siis on haigusel oluline nega-tiivne mõju haige emotsionaalsele, psühhosot-siaalsele ja füüsilisele seisundile ning 32% psoriaasihaigetest põeb depressiooni (4, 5). Haiguse prognoos on ettearvamatu, sõltudes haigestumise kestusest ja haige vanusest, kaasuvatest haigustest, haiguse kliinilisest vormist ja rakendatavatest ravistrateegiatest. Psoriaasi avaldumisel lapseeas on iseloomulik haiguse ägedam kulg ja sagedasemad retsi-diivid. Tänu asjaolule, et kaasuvad haigused avalduvad psoriaasihaigetel väga varases eas, mõjutab psoriaas tugevalt patsientide eluiga. Uuringutega on tõestatud, et haigetel, kellel psoriaas on avaldunud enne 25. eluaastat, on eluiga 20 aastat lühem kui tavarahvastikus (6). Seega ei tuvastata 21. sajandi kliinilises dermatoloogias ainult nahalööbeid, vaid püütakse seletada krooniliste põletikuliste ja autoimmuunsete nahahaiguste süsteemset tausta.Psoriaas on üks kõige enam levinud autoimmuunhaigusi. Psoriaasi autoim-muunset päritolu kinnitab seoste olemasolu mitme autoimmuunsust soodustava lookuse ja psoriaasi avaldumise vahel (7), psoriaasi koosesinemine teiste autoimmuunhaigustega (sealhulgas autoimmuunsete nahahaigus-tega, näiteks vitiliigoga) (8), autoimmuun-haiguste patogeneesis osalevate põletikuliste tsütokiinide üleekspressioon psoriaasi-haigete nahas ja perifeerses veres ning CD4/CD8-rakkude düsbalanss Th1/Th17-rakkude domineerimisega naha rakulises infi ltraadis (9, 10). Kahjuks ei ole igapäevases praktikas võimalik psoriaasi diagnoosimi-360TÜ ARSTITEADUSKONNA AASTAPÄEV 2011Eesti Arst 2011; 90(8):359–361seks määrata spetsiifi lisi markereid nahas ja perifeerses veres ning seetõttu põhineb psoriaasi diagnoos haiguse kliinilisel pildil ja naha histoloogilisel uuringul. Spetsiifi liste diagnostiliste markerite määramise võima-luse puudumine on probleemiks ka teiste krooniliste põletikuliste ja autoimmuunsete nahahaiguste diagnoosimisel. Rutiinselt püstitatakse nahahaiguste diagnoos haiguse kliinilisel pildi ja histoloogilise leiu alusel. Spetsiifiliste markerite määramine oleks oluline ka põletikuliste ja autoimmuunsete nahahaiguste aktiivsuse hindamiseks. Uurin-gutega on näidatud, et psoriaasi raskusaste on positiivses korrelatsioonis põletikuliste tsüto-kiinide ekspressioonitasemega perifeerses veres (11). Praegu on meil võimalik psoriaasi raskusastme määramiseks kasutada vaid nahalööbe ulatust ja lööbeelementide aktiiv-sust arvestavaid visuaalseid skoore, mis on aga subjektiivsed. Samas ei ole meil võimalik perifeersest verest määrata ühtegi markerit haiguse raskusastme hindamiseks.Sarnaselt teiste krooniliste nahahaigustega on psoriaas haigus, millest patsient ei tervistu. Arsti eesmärkideks psoriaasihaige ravistra-teegia koostamisel on haiguse lööbevabade perioodide saavutamine ja säilitamine ning haige elukvaliteedi parandamine. Psoriaasi varajane diagnoos ja adekvaatne ravi on olulised psoriaasiga kaasneva psoriaatilise liigesekahjustuse kujunemise vältimiseks. Kui 20. sajandil põhines psoriaasi ravi valdavalt vaid paiksete antipsoriaatiliste preparaatide ja valgusravimeetodite kombineerimisel, siis tänapäeval kehtib psoriaasi ravis nn astmeline algoritm. Haigete ravi alustatakse paiksete vahenditega, ebapiisava raviefekti korral kombineeritakse ravi fototeraapiaga või kasutatakse konventsionaalseid süsteemseid antipsoriaatilisi ravimeid, mis on aga hepato- ja nefrotoksilised. Ravivastuse puududes konventsionaalsele süsteemsele ravile on näidustuseks bioloogilised ravimid. Psoriaasi ravis kasutatavad bioloogilised ravimid jaota-takse tuumorinekroosifaktor alfa (TNF-α) signaalahela blokaatoriteks (inf liximab, etanertsept, adalimumab), T-rakkude modu-laatoriteks (alefasept) ja interleukiin-12/23 ( IL-12/23) blokaatoriteks (ustekinumab). Psoriaasi ravis kasutatavad bioloogilised ravimid blokeerivad põletikuliste tsütokii-nide ekspressiooni või pärsivad T-rakkude aktiivsust, niisiis mõjutatakse bioloogiliste ravimitega väga täpselt haiguse tekkemeh-hanismi lülisid.Bioloogiline ravi toob enamikule psoriaa-sihaigetele märkimisväärse haigusnähtude taandumise ja mõjutab positiivselt elukvali-teedi näitajaid. Bioloogiliste ravimite toime algus on kiire, ilmnedes juba esimese ja teise ravinädala jooksul, kusjuures 10. kuni 24. ravinädalaks saavutab psoriaasi ulatuse ja ägeduse skoori 75% paranemise (PASI-75) kuni 80% haigetest (12) Näiteks saavutab infl iximab-raviga esimese 10 ravinädalaga PASI-75 80,4% patsientidest (platseeborühmas 3,9% haigetest) (13), samuti esineb positiivne efekt psoriaatilisele küünekahjustusele (13) ja paranevad nii dermatoloogiaspetsiifi liste kui ka üldiste elukvaliteediindeksite skoorid (14). Lisaks mõjutab bioloogiline ravi psoriaasiga kaasuvate haiguste kulgu: ravi TNF-α antago-nistidega parandab psoriaasihaigetel glükoosi metabolismi, kuid põhjustab samas kehakaalu tõusu (15).Kuigi rohkem kui pooltel patsientidel on ravi bioloogiliste preparaatidega väga tõhus, nähakse siiski teatud osal haigetel kas väga tagasihoidlikku raviefekti või raviefektiivsuse vähenemist ravimite pikaajalisel kasutamisel. Näiteks kahaneb 20%-l infl iximab-ravi saavatel haigetel raviefekt 50. ravinädalaks (16). Lisaks suurendavad bioloogilised ravimid infektsioonide ja pahaloomuliste kasvajate (eelkõige just nahakasvajate) tekkeriski. Samas on pikaaegset anti-TNF-α-ravi saanud reumatoidartriidi ja põletikulise soolehai-gusega patsientidel kirjeldatud omakorda labakäte- ja -jalgade mädavillilise psoriaasi ja naastulise psoriaasi teket. Paradoksaalset reaktsiooni TNF-α blokaadile seletatakse teatud geneetiliste polümorfi smide esine-misega nendel haigetel (17). Nii bioloogiliste ravimite raviefektiivsuse vähenemine kui ka kõrvaltoimete teke on põhjus, miks on vajalik bioloogiliste ravimite vahetamine või kombineerimine konventsionaalsete ravi-meetoditega. Samas kui igapäevapraktikas oleks võimalik määrata erinevaid psoriaasi tekkemehhanismis osalevaid põletikulisi tsütokiine, aitaks see patsiente selekteerida ja prognoosida ravivastust erinevatele bioloo-gilistele ravimitele.Lisaks põletikuliste tsütokiinide ekspres-sioonitasemete määramisele on oluline tuvastada geneetilised polümorfi smid, mis mõjutavad tsütokiinide ekspressiooni. TNF-α antagonistide märklauaks on kas TNF-α või tema retseptor. Teadusuuringutes on näidatud, et TNF-α ekspressioonitase on tõusnud psoriaasihaigetel nii veres kui ka 361TÜ ARSTITEADUSKONNA AASTAPÄEV 2011Eesti Arst 2011; 90(8):359–361haiguskoldes (18). TNF-α kodeeriva geeni – TNFA – promootorala geneetilised polümor-fi smid positsioonides –238 G/A ja –308 G/A on seotud psoriaasi avaldumisega (19), kusjuures analoogset tulemust nägime, uurides nime-tatud polümorfi sme ka Eesti populatsioonis (20). TNFA-238A alleel on seotud psoriaasi varajase haigestumise, haiguse ägedama kulu ja psoriaatilise liigesekahjustusega, samas kui TNFA-308A alleeli esinemissagedus raske haigusvormiga ja psoriaatilise artriidiga patsientidel oli vähenenud (19, 20, 21). Lisaks on tõestatud, et A-alleel positsioonis –238 on seotud kõrgema TNF-α ekspressiooni baas-tasemega (21). Kui meil kliinilises praktikas oleks võimalus määrata psoriaasihaigetel TNFA –238 ja –308 alleelseid variante, oleks meil vähemalt mõnedki markerid, mille kaudu prognoosida psoriaasi kulgu. Tugi-nedes tõenduspõhistele andmetele, võime samuti eeldada, et kuna A-alleeli kandjatel positsioonis –238 on TNF-α ekspressiooni-tase kõrgem, siis vastus anti-TNF-α-ravile saab olema nimetatud haigetel tõenäoliselt tagasihoidlikum.Dermatoloogias on bioloogiliste ravimite kasutuselevõtt muutnud nahahaiguste ravi teaduspõhiseks. Kuigi praeguse ajani põhineb nahahaiguste diagnoos enamjaolt nahalööbe kliinilisel hindamisel, otsitakse aktiivselt haigusspetsiifi lisi markereid nii veres kui ka nahas, et paremini nahahaigusi objektiveerida. Liikudes individualiseeritud meditsiini suunas, on väga oluline selgitada välja patsientide geneetiline profi il ravimite mõjude ennustamiseks.TÄNUAVALDUS Tänan TÜ nahahaiguste kliiniku kaastöötajaid heade nõuannete eest.SUMMARYDermatology in the 21st centuryHelgi Silm – Department of Dermatology, University of Tartu, EstoniaKeywords in clinical dermatology in the 21st century are the possibility of biological treatment and direction towards persona-lized medicine. Use of biological sciences for treatment of the chronic infl ammatory skin disease  psoriasis  illustrates very well the development of clinical dermatology. Introduction of biological agents has changed the diagnostic and treatment principles of skin diseases. Moving in the direction of personalized medicine means starting to actively explore the patients’ genetic profi les to predict the eff ects of drugs.KIRJANDUS / REFERENCES 1.  Gisondi P, Ferrazzi A, Girolomoni G. Metabolic comorbidities and psoriasis. Acta Dermatovenerol Croat 2010;18:297–304.2.  Chen YJ, Wu CY, Chen TJ, Shen JL, Chu SY, Wang CB, et al. The risk of cancer in patients with psoriasis: a population-based cohort study in Taiwan. J Am Acad Dermatol. 2011;65:84–91.3.  Sandhu K, Kaur I, Kumar B. Psoriasis and vitiligo. J Am Acad Der-matol 2004;51:149–50.4.  Finlay AY, Coles EC. The eff ect of severe psoriasis on the quality of life of 369 patients. Br J Dermatol 1995;132:236–44. 5.  Schmitt JM, Ford DE. Role of depression in quality of life for patients with psoriasis. Dermatology 2007;215:17–27.6.  Gulliver WP, Macdonald D, Gladney N, Alaghehbandan R, Rah-man P, Adam Baker K. Long-term prognosis and comorbidities associated with psoriasis in the Newfoundland and Labrador founder population. J Cutan Med Surg 2011;15:37–47.7.  Lin HW, Wang KH, Lin HC. Increased risk of acute myocardial infarction in patients with psoriasis: a 5-year population-based study in Taiwan. J Am Acad Dermatol 2011;64:495–501.8.  Wandstrat A, Wakeland E. The genetics of complex autoim-mune diseases: non-MHC susceptibility genes. Nat Immunol 2001;2:802–9.9.  Monteleone G, Pallone F, MacDonald TT, Chimenti S, Costanzo A. Psoriasis: from pathogenesis to novel therapeutic approaches. Clin Sci (Lond) 2011;120:1–11. 10.  Tokura Y, Mori T, Hino R. Psoriasis and other Th17-mediated skin diseases. J UOEH 2010;32:317–28.11.  Arican O, Aral M, Sasmaz S, Ciragil P. Serum levels of TNF-alpha, IFN-gamma, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, and IL-18 in patients with ac-tive psoriasis and correlation with disease severity. Mediators Inflamm 2005;5:273–9.12.  Mossner R, Reich K. Management of severe psoriasis with TNF antagonists adalimumab, etanercept and infliximab. Curr Probl Dermatol 2009;38:107–36.13.  Reich K, Nestle FO, Papp K, Ortonne JP, Evans R, Guzzo C, Li S, Dooley LT, Griffi  ths CE; EXPRESS study investigators. Infliximab induction and maintenance therapy for moderate-to-severe psoriasis: a phase III, multicentre, double-blind trial. Lancet. 2005;366:1367–74.14.  Reich K, Nestle FO, Papp K, Ortonne JP, Wu Y, Bala M, et al. Imp-rovement in quality of life with infliximab induction and main-tenance therapy in patients with moderate-to-severe psoriasis: a randomized controlled trial. Br J Dermatol 2006;154:1161–8.15. Channual J, Wu JJ, Dann FJ. Eff ects of tumor necrosis factor-alpha blockade on metabolic syndrome components in psoriasis and psoriatic arthritis and additional lessons learned from rheumatoid arthritis. Dermatol Ther 2009;22:61–73.16.  Reich K, Ortonne JP, Kerkmann U, Wang Y, Saurat JH, Papp K, Langley R, Griffi  ths CE. Skin and nail responses after 1 year of infliximab therapy in patients with moderate-to-severe psoriasis: a retrospective analysis of the EXPRESS Trial. Dermatology 2010;221:172–8.17.  Collamer AN, Battafarano DF. Psoriatic skin lesions induced by tumor necrosis factor antagonist therapy: clinical features and possible immunopathogenesis. Semin Arthritis Rheum 2010;40:233–40.18.  Schottelius AJ, Moldawer LL, Dinarello CA, Asadullah K, Sterry W, Edwards CK. Biology of tumor necrosis factor-alpha- implications for psoriasis. Exp Dermatol 2004;13:193–222.19.  Reich K, Westphal G, Schulz T, Müller M, Zipprich S, Fuchs T, et al. Combined analysis of polymorphisms of the tumor necrosis fac-tor-alpha and interleukin-10 promoter regions and polymorphic xenobiotic metabolizing enzymes in psoriasis. J Invest Dermatol 1999;113:214–20.20.  Mössner R, Kingo K, Kleensang A, Krüger U, König IR, Silm H, et al. Association of TNF -238 and -308 promoter polymorphisms with psoriasis vulgaris and psoriatic arthritis but not with pustulosis palmoplantaris. J Invest Dermatol 2005;124:282–4.21.  Reich K, Mössner R, König IR, Westphal G, Ziegler A, Neumann C. Promoter polymorphisms of the genes encoding tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1beta are associated with diff erent subtypes of psoriasis characterized by early and late disease onset. J Invest Dermatol 2002;118:155–63.

English

Dermatoloogia 21. sajandil

https://ojs.utlib.ee/index.php/EA/article/download/10865/6050

Dermatoloogia 21. sajandil

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Journals from University of Tartu