Kaasik, Kaie

Tiido, Tarmo

Utlib

111Eesti Arst 2015; 94(2):111–112
RAVIMITEAVE RAVIMIAMETILT
Esimene Euroopas: tüvirakuravim 
põletuskahjustuse tagajärjel tekkinud silma 
sarvkesta tüvirakkude puudulikkuse raviks 
Kaie Kaasik1, Tarmo Tiido2
1 TÜ Kliinikumi silmakliinik, 
2 Ravimiamet
Kirjavahetajaautor: 
Tarmo Tiido 
tarmo.tiido@ravimiamet.ee
Võtmesõnad: 
uudsed ravimid, koetehnoloogilised tooted, 
Euroopa Ravimiamet
2014. aasta lõpus soovitas Euroopa 
Ravimiamet (European Medicines 
Agenc y ,  EM A)  a nda  müüg i loa 
ex vivo kasvatatud autoloogseid tüvi-
rakke sisaldavale inimese sarvkesta 
epiteeli le (Holoclar). Nimetatud 
ravim on liigitatud koetehnoloo-
giliste toodete (tissue engineered 
products, TEPs) hulka kuuluvate 
uudsete ravimite rühma (1), mis 
on loodud erinevate koedefektide 
struktuurseks parandamiseks (2). 
Eesmärk on asendada kahjustatud 
kude funktsioneeriva koega, mis 
soovitud asukohta kinnistub.
EM A in imrav imite komitee 
(Committee for Human Medicinal 
Products, CHMP) võttis arvesse, et 
Holoclari kasu-riski suhe põletus-
kahjustuse tagajärjel tekkinud silma 
sarvkesta tüvirakkude puudulikkuse 
ravis on tõestatud ja et ohutus-
profiili peetakse vastuvõetavaks. 
CHMP tugines soov itust andes 
EMA uudsete rav imite komitee 
(Committee for Advanced Therapies, 
CAT) arvamusele. Müügiluba antakse 
tingimusel, et Holoclari müügiloa 
hoidja (Chiesi Farmaceutici S.p.A.) 
teeb ravimi efektiivsuse ja ohutuse 
kohta rohkema teabe saamiseks veel 
uuringuid.
EMA hinnangul on tegemist 
olulise edasiminekuga uuenduslike 
ravimite kasutuselevõtul: tüvirakke 
sisaldava inimese sarvkesta epiteeli 
näol on tegu esimese tüvirakuravimit 
puudutava müügiloa tsentraalse 
menetlusega. Tüv irakuteraapia 
on biomeditsiini tärkav valdkond, 
mis võib pakkuda uusi võimalusi 
inimesel esinevate haiguste ja orga-
nismi väärtalituste raviks. EMA on 
kasutanud kõiki haldus- ja teadus-
vahendeid selle ravimi arendamise 
ning hindamise soodustamisel . 
Lisaks on EMA pidanud sobivaks 
kõnesolevale ravimile harvikravimi 
staatuse andmise. Ravim on harva 
kasutatav ehk harv ikrav im, kui 
see on ette nähtud kroonilise või 
eluohtliku haiguse diagnoosimi-
seks, ennetuseks või raviks ja kui 
see haigus mõjutab vähem kui viit 
inimest 10 000-st. Harvikravimi 
kriteeriumile vastavus võimaldas 
ravimi väljatöötajal saada EMA-lt 
müügiloa taotlemise eelse teadus-
liku hindamise etapis mitmel korral 
tasuta nõustamist.
Tüvirakud on rakud, millel on 
võime areneda paljudeks rakutüü-
pideks ning millele omistatakse 
seetõttu rolli eri kudede regene-
ratsioonis. Sarvkesta epiteliaalsed 
tüvirakud asetsevad silmas sarv-
kesta (ehk kornea) ning kõvakesta 
(ehk skleera) piiril, s.t korneoskle-
raalses limbuses. Epiteelis basaalselt 
asetsevate limbaalsete tüvirakkude 
(LTR) ülesanne on osaleda sarv-
kesta välimise kihi, s.t sarvkesta 
epiteeli taastamisel (3). Sarvkesta 
epiteeli tüvirakud diferentseeruvad 
ning seejärel migreeruvad sarv-
kesta keskosa suunas. See tagab 5–7 
rakukihist koosneva lamerakulise 
epiteeli pideva uuenemise.
Põletusest (nt kõrge tempera-
tuuri või söövituse tagajärjel) või 
rasketest infektsioonidest tingitud 
koekahjustused võivad põhjustada 
LTRide arvu vähenemist sarvkestas, 
mille tagajärjel kujuneb välja nende 
rakkude puudulikkus (limbal stem 
cell deficiency, LTRD). Selle harva 
esineva sündroomi levimusmäär 
Euroopas on hinnangul iselt 3,3 
juhtu 100 000 inimese kohta (4). 
Kliiniliselt väljendub LTRD valu, 
valguskartuse, kroonilise põletiku, 
sarvkesta püsivate erosioonide, 
armistumise ja vaskularisatsioonina, 
lisaks sarvkesta läbipaistmatuks 
muutumise ning nägemisteravuse 
halvenemisena.
Limbaalse koe transplantatsioon 
LTRD raviks on läbi teinud olulise 
arengu. Alustati limbuse tükkide 
siirdamisest ( limbaalne auto- või 
allotransplantatsioon) ning nüüd on 
jõutud laboris kasvatatud limbaal-
seid tüvirakke sisaldava koe kasuta-
miseni (ex vivo kultiveeritud epiteeli 
siirdamine). Kultiveeritud limbaalset 
epiteeli on siiratud aastast 1997 ning 
praeguseks on tehtud enam kui 
1000 operatsiooni (5). Kasvatatud 
epiteeli siirdamine taastab enamikul 
patsientidest sarvkesta epiteeli ning 
nägemisteravus paraneb oluliselt (6). 
Seevastu l imbaalse koetükikese 
siirdamine LTRD ravis viib sageli 
ebaõnnestumiseni: kui allotrans-
plantatsiooni korral võib toimuda 
si ir iku äratõukereaktsioon, si is 
autotransplantatsioonil on võima-
l ikuks probleemiks doonorkoha 
LTRD (7). Surnud doonorilt saadud 
sarvkesta siirdamine (läbistav kera-
toplastika) esimese valikuna on 
112 Eesti Arst 2015; 94(2):111–112
RAVIMITEAVE RAVIMIAMETILT
LTRD ravis vastunäidustatud, sest 
tüvirakkude puudulikkus haiges 
silmas ei võimalda epiteeli taastu-
mist siiriku pinnal (8). Kuna ex vivo 
kultiveeritud limbaalne epiteel on 
loodud ulatusliku koetehnoloogilise 
töötluse abil, siis reguleeritakse 
Euroopa Li idus sel l iseid tooteid 
uudse ravimina, mitte ravi otstarbel 
kasutatava koematerjalina (9).
Äsja uudse ravimi müügiloa soovi-
tuse saanud Holoclari manusta-
takse implantatsiooni teel haigesse 
silma pärast kahjustatud sarvkesta 
pinna eemaldamist. Esmalt võetakse 
patsiendi tervest (või vähem kahjus-
tatud) silmast biopsia teel 1–2 mm2 
limbuse tükike. Ravimi saamiseks 
kasvatatakse seda koetük ikest 
seejärel umbes 18 päeva laboris, et 
saada tüvirakurikas 2,2 cm suurune 
epiteelikiht (0,3–1,2 miljonit rakku 
fi briinist kandjal, millest umbes 3,5% 
on LTRisid), mis seejärel siiratakse 
si lmapinnale. Seda peab manus-
tama asjakohase kvalifi katsiooniga 
si lmakirurg ning rav im on ette 
nähtud ainult haiglas kasutamiseks. 
Holoclar on näidustatud täiskas-
vanud patsientide raviks, kellel on 
ühe või mõlema poole põletusest 
või söövitusest põhjustatud osaline 
kuni täielik limbaalsete tüvirakkude 
puudulikkus, mis avaldub kornea 
pindmise neovaskularisatsioonina 
vähemalt kahes kornea kvadrandis, 
kusjuures haaratud peab olema 
sarvkesta keskosa ja nägemisteravus 
tugevalt kahjustatud.
Kõige sagedasemad kõrvaltoimed 
Holoclari kliinilistes uuringutes olid 
seotud silmadega: püsivad epiteelide-
fektid, mis viitavad ravi ebaõnnestu-
misele, ja blefariit (10). Kui enim tähel-
datud operatsiooniga seotud kõrval-
toime oli veritsus opereeritud piirkon-
nas (silma konjunktiivi hemorraagia), 
s.t kohas, kuhu seda koetehnoloogilist 
toodet implanteeriti, siis sagedasim 
kaasuva toopilise kortikosteroidravi 
korral esinenud kõrvaltoime oli silma 
siserõhu tõus (glaukoom).
TÄ NUSÕN A D 
Autorid tänavad Alar Irsi artikli redigeerimise eest.
SUMMARY
First in Europe: Stem-cell 
based medicinal product for 
treatment of limbal stem cell 
deficiency caused by burns to 
the eye
 
Kaie Kaasik1, Tarmo Tiido2 
Toward the end of 2014 the Euro-
pean Medic ines Agenc y ( EM A) 
issued a positive opinion recom-
mending marketing authorization 
for the medicinal product Holoclar 
consisting of a sheet of autologous 
human corneal cells, expanded in 
cell culture, and including limbal 
stem cells. This recommendation 
represents a major step forward in 
delivering new and innovative medi-
cines to patients. Stem cell therapy 
is a nascent field of biomedicine 
offering new opportunities for treat-
ment of diseases and dysfunctions 
of the human body.
Limbal stem cells are located in 
the eye at the border between the 
cornea and the sclera. These cells 
are important for regenerating and 
healing damage to the outer layer 
of the cornea (corneal epithelium). 
Physical or chemical burns can cause 
loss of these stem cells, resulting in 
limbal stem cell deficiency (LSCD), 
a condition that is estimated to 
af fect about 3.3 out of 100,000 
people in the European Union. LSCD 
is clinically manifested by  pain, 
photophobia, inf lammation, scar-
ring of the cornea, corneal neovas-
cularization and recurrent erosions, 
loss of corneal transparency, and 
impairment of visual acuity. Treat-
ment for this disorder has evolved 
from transplanting whole limbal 
tissues to the affected eye to trans-
planting laboratory cultured limbal 
cells. Since its start in 1997, more 
than 1,000 procedures of cultivated 
limbal epithelial transplantation 
have been reported from around 
the world.
Holoclar is made from a biopsy 
taken from a smal l undamaged 
area (minimum of 1-2 mm2) of the 
patient’s cornea and grown in the 
laboratory using a cel l culture. 
Following the expansion and ship-
ment, the product is administered 
to the patient by an appropriately 
trained eye surgeon. Holoclar is 
indicated to be used for treatment 
of adult patients with uni- or bilat-
era l moderate to severe l imbal 
stem cell deficiency, due to physical 
or chemical ocular burn injuries. 
Most side effects affect the eye 
(e.g. epithelial defects consistent 
with treatment failure etc.), some 
of which are caused by surgery (e.g. 
conjunctival haemorrhage).
KIRJANDUS/REFERENCES 
1. European Medicines Agency. Scientif ic recom-
mendation on classification of advanced therapy 
medicinal products. http://www.ema.europa.eu/
docs/en_GB/document_library/Report/2014/02/
WC500161163.pdf.
2. Maimets T, Tiido T. Uudsed ravimid. Eesti Arst 
2014;93:650–3.
3. Di Girolamo N. Stem cells of the human cornea. Br 
Med Bull 2011;100:191–207.
4. European Medicines Agency. First stem-cell therapy 
recommended for approval in EU. http://www.
ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/
Press_release/2014/12/WC500179333.pdf.
5. Ramachandran C, Basu S, Sangwan VS, Balasubra-
manian D. Concise review: the coming of age of 
stem cell treatment for corneal surface damage. 
Stem Cells Transl Med 2014;3:1160–8.
6. Pauklin M, Fuchsluger TA, Westekemper H, Steuhl 
KP, Meller D. Midterm results of cultivated autolo-
gous and allogeneic limbal epithelial transplanta-
tion in limbal stem cell deficiency. Dev Ophthalmol 
2010;45:57–70.
7. Shaharuddin B, Ahmad S, Ali S, Meeson A. Limbal 
side population cells: a future treatment for limbal 
stem cell deficiency. Regen Med 2013;8:319–31.
8. Shortt AJ, Tuft SJ, Daniels JT. Corneal stem cells in 
the eye clinic. Br Med Bull 2011;100:209–25.
9. Euroopa Parlamendi ja Nõukogu mkäärus (EÜ) nr 
1394/2007, 13. november 2007, uudsete ravimite 
ning direktiivi 2001/83/EÜ ja määruse (EÜ) nr 
726/2004 muutmise kohta. http://eur-lex.europa.
eu/legal-content/ET/TXT/PDF/?uri=CELEX:3200
7R1394&from=en.
10. European Medicines Agency. Summary of opinion 
(initial authorisation): Holoclar. Ex vivo expanded 
autologous human corneal epithelial cells con-
taining stem cells. http://www.ema.europa.eu/
docs/en_GB/document_library/Summary_of_opi-
nion_-_ Initial_ authorisation/human/002450/
WC500179301.pdf.
1 Eye Clinic, Tartu University Hospital, Tartu, 
Estonia, 
2 State Agency of Medicines, Tartu, Estonia
Correspondence to: 
Tarmo Tiido 
tarmo.tiido@ravimiamet.ee
Keywords: 
advanced therapy medicinal products, tissue 
engineered products, European Medicines 
Agency


English

Esimene Euroopas: tüvirakuravim põletuskahjustuse tagajärjel tekkinud silma sarvkesta tüvirakkude puudulikkuse raviks

Journals from University of Tartu

111Eesti Arst 2015; 94(2):111–112RAVIMITEAVE RAVIMIAMETILTEsimene Euroopas: tüvirakuravim põletuskahjustuse tagajärjel tekkinud silma sarvkesta tüvirakkude puudulikkuse raviks Kaie Kaasik1, Tarmo Tiido21 TÜ Kliinikumi silmakliinik, 2 RavimiametKirjavahetajaautor: Tarmo Tiido tarmo.tiido@ravimiamet.eeVõtmesõnad: uudsed ravimid, koetehnoloogilised tooted, Euroopa Ravimiamet2014. aasta lõpus soovitas Euroopa Ravimiamet (European Medicines Agenc y ,  EM A)  a nda  müüg i loa ex vivo kasvatatud autoloogseid tüvi-rakke sisaldavale inimese sarvkesta epiteeli le (Holoclar). Nimetatud ravim on liigitatud koetehnoloo-giliste toodete (tissue engineered products, TEPs) hulka kuuluvate uudsete ravimite rühma (1), mis on loodud erinevate koedefektide struktuurseks parandamiseks (2). Eesmärk on asendada kahjustatud kude funktsioneeriva koega, mis soovitud asukohta kinnistub.EM A in imrav imite komitee (Committee for Human Medicinal Products, CHMP) võttis arvesse, et Holoclari kasu-riski suhe põletus-kahjustuse tagajärjel tekkinud silma sarvkesta tüvirakkude puudulikkuse ravis on tõestatud ja et ohutus-profiili peetakse vastuvõetavaks. CHMP tugines soov itust andes EMA uudsete rav imite komitee (Committee for Advanced Therapies, CAT) arvamusele. Müügiluba antakse tingimusel, et Holoclari müügiloa hoidja (Chiesi Farmaceutici S.p.A.) teeb ravimi efektiivsuse ja ohutuse kohta rohkema teabe saamiseks veel uuringuid.EMA hinnangul on tegemist olulise edasiminekuga uuenduslike ravimite kasutuselevõtul: tüvirakke sisaldava inimese sarvkesta epiteeli näol on tegu esimese tüvirakuravimit puudutava müügiloa tsentraalse menetlusega. Tüv irakuteraapia on biomeditsiini tärkav valdkond, mis võib pakkuda uusi võimalusi inimesel esinevate haiguste ja orga-nismi väärtalituste raviks. EMA on kasutanud kõiki haldus- ja teadus-vahendeid selle ravimi arendamise ning hindamise soodustamisel . Lisaks on EMA pidanud sobivaks kõnesolevale ravimile harvikravimi staatuse andmise. Ravim on harva kasutatav ehk harv ikrav im, kui see on ette nähtud kroonilise või eluohtliku haiguse diagnoosimi-seks, ennetuseks või raviks ja kui see haigus mõjutab vähem kui viit inimest 10 000-st. Harvikravimi kriteeriumile vastavus võimaldas ravimi väljatöötajal saada EMA-lt müügiloa taotlemise eelse teadus-liku hindamise etapis mitmel korral tasuta nõustamist.Tüvirakud on rakud, millel on võime areneda paljudeks rakutüü-pideks ning millele omistatakse seetõttu rolli eri kudede regene-ratsioonis. Sarvkesta epiteliaalsed tüvirakud asetsevad silmas sarv-kesta (ehk kornea) ning kõvakesta (ehk skleera) piiril, s.t korneoskle-raalses limbuses. Epiteelis basaalselt asetsevate limbaalsete tüvirakkude (LTR) ülesanne on osaleda sarv-kesta välimise kihi, s.t sarvkesta epiteeli taastamisel (3). Sarvkesta epiteeli tüvirakud diferentseeruvad ning seejärel migreeruvad sarv-kesta keskosa suunas. See tagab 5–7 rakukihist koosneva lamerakulise epiteeli pideva uuenemise.Põletusest (nt kõrge tempera-tuuri või söövituse tagajärjel) või rasketest infektsioonidest tingitud koekahjustused võivad põhjustada LTRide arvu vähenemist sarvkestas, mille tagajärjel kujuneb välja nende rakkude puudulikkus (limbal stem cell deficiency, LTRD). Selle harva esineva sündroomi levimusmäär Euroopas on hinnangul iselt 3,3 juhtu 100 000 inimese kohta (4). Kliiniliselt väljendub LTRD valu, valguskartuse, kroonilise põletiku, sarvkesta püsivate erosioonide, armistumise ja vaskularisatsioonina, lisaks sarvkesta läbipaistmatuks muutumise ning nägemisteravuse halvenemisena.Limbaalse koe transplantatsioon LTRD raviks on läbi teinud olulise arengu. Alustati limbuse tükkide siirdamisest ( limbaalne auto- või allotransplantatsioon) ning nüüd on jõutud laboris kasvatatud limbaal-seid tüvirakke sisaldava koe kasuta-miseni (ex vivo kultiveeritud epiteeli siirdamine). Kultiveeritud limbaalset epiteeli on siiratud aastast 1997 ning praeguseks on tehtud enam kui 1000 operatsiooni (5). Kasvatatud epiteeli siirdamine taastab enamikul patsientidest sarvkesta epiteeli ning nägemisteravus paraneb oluliselt (6). Seevastu l imbaalse koetükikese siirdamine LTRD ravis viib sageli ebaõnnestumiseni: kui allotrans-plantatsiooni korral võib toimuda si ir iku äratõukereaktsioon, si is autotransplantatsioonil on võima-l ikuks probleemiks doonorkoha LTRD (7). Surnud doonorilt saadud sarvkesta siirdamine (läbistav kera-toplastika) esimese valikuna on 112 Eesti Arst 2015; 94(2):111–112RAVIMITEAVE RAVIMIAMETILTLTRD ravis vastunäidustatud, sest tüvirakkude puudulikkus haiges silmas ei võimalda epiteeli taastu-mist siiriku pinnal (8). Kuna ex vivo kultiveeritud limbaalne epiteel on loodud ulatusliku koetehnoloogilise töötluse abil, siis reguleeritakse Euroopa Li idus sel l iseid tooteid uudse ravimina, mitte ravi otstarbel kasutatava koematerjalina (9).Äsja uudse ravimi müügiloa soovi-tuse saanud Holoclari manusta-takse implantatsiooni teel haigesse silma pärast kahjustatud sarvkesta pinna eemaldamist. Esmalt võetakse patsiendi tervest (või vähem kahjus-tatud) silmast biopsia teel 1–2 mm2 limbuse tükike. Ravimi saamiseks kasvatatakse seda koetük ikest seejärel umbes 18 päeva laboris, et saada tüvirakurikas 2,2 cm suurune epiteelikiht (0,3–1,2 miljonit rakku fi briinist kandjal, millest umbes 3,5% on LTRisid), mis seejärel siiratakse si lmapinnale. Seda peab manus-tama asjakohase kvalifi katsiooniga si lmakirurg ning rav im on ette nähtud ainult haiglas kasutamiseks. Holoclar on näidustatud täiskas-vanud patsientide raviks, kellel on ühe või mõlema poole põletusest või söövitusest põhjustatud osaline kuni täielik limbaalsete tüvirakkude puudulikkus, mis avaldub kornea pindmise neovaskularisatsioonina vähemalt kahes kornea kvadrandis, kusjuures haaratud peab olema sarvkesta keskosa ja nägemisteravus tugevalt kahjustatud.Kõige sagedasemad kõrvaltoimed Holoclari kliinilistes uuringutes olid seotud silmadega: püsivad epiteelide-fektid, mis viitavad ravi ebaõnnestu-misele, ja blefariit (10). Kui enim tähel-datud operatsiooniga seotud kõrval-toime oli veritsus opereeritud piirkon-nas (silma konjunktiivi hemorraagia), s.t kohas, kuhu seda koetehnoloogilist toodet implanteeriti, siis sagedasim kaasuva toopilise kortikosteroidravi korral esinenud kõrvaltoime oli silma siserõhu tõus (glaukoom).TÄ NUSÕN A D Autorid tänavad Alar Irsi artikli redigeerimise eest.SUMMARYFirst in Europe: Stem-cell based medicinal product for treatment of limbal stem cell deficiency caused by burns to the eye Kaie Kaasik1, Tarmo Tiido2 Toward the end of 2014 the Euro-pean Medic ines Agenc y ( EM A) issued a positive opinion recom-mending marketing authorization for the medicinal product Holoclar consisting of a sheet of autologous human corneal cells, expanded in cell culture, and including limbal stem cells. This recommendation represents a major step forward in delivering new and innovative medi-cines to patients. Stem cell therapy is a nascent field of biomedicine offering new opportunities for treat-ment of diseases and dysfunctions of the human body.Limbal stem cells are located in the eye at the border between the cornea and the sclera. These cells are important for regenerating and healing damage to the outer layer of the cornea (corneal epithelium). Physical or chemical burns can cause loss of these stem cells, resulting in limbal stem cell deficiency (LSCD), a condition that is estimated to af fect about 3.3 out of 100,000 people in the European Union. LSCD is clinically manifested by  pain, photophobia, inf lammation, scar-ring of the cornea, corneal neovas-cularization and recurrent erosions, loss of corneal transparency, and impairment of visual acuity. Treat-ment for this disorder has evolved from transplanting whole limbal tissues to the affected eye to trans-planting laboratory cultured limbal cells. Since its start in 1997, more than 1,000 procedures of cultivated limbal epithelial transplantation have been reported from around the world.Holoclar is made from a biopsy taken from a smal l undamaged area (minimum of 1-2 mm2) of the patient’s cornea and grown in the laboratory using a cel l culture. Following the expansion and ship-ment, the product is administered to the patient by an appropriately trained eye surgeon. Holoclar is indicated to be used for treatment of adult patients with uni- or bilat-era l moderate to severe l imbal stem cell deficiency, due to physical or chemical ocular burn injuries. Most side effects affect the eye (e.g. epithelial defects consistent with treatment failure etc.), some of which are caused by surgery (e.g. conjunctival haemorrhage).KIRJANDUS/REFERENCES 1. European Medicines Agency. Scientif ic recom-mendation on classification of advanced therapy medicinal products. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2014/02/WC500161163.pdf.2. Maimets T, Tiido T. Uudsed ravimid. Eesti Arst 2014;93:650–3.3. Di Girolamo N. Stem cells of the human cornea. Br Med Bull 2011;100:191–207.4. European Medicines Agency. First stem-cell therapy recommended for approval in EU. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2014/12/WC500179333.pdf.5. Ramachandran C, Basu S, Sangwan VS, Balasubra-manian D. Concise review: the coming of age of stem cell treatment for corneal surface damage. Stem Cells Transl Med 2014;3:1160–8.6. Pauklin M, Fuchsluger TA, Westekemper H, Steuhl KP, Meller D. Midterm results of cultivated autolo-gous and allogeneic limbal epithelial transplanta-tion in limbal stem cell deficiency. Dev Ophthalmol 2010;45:57–70.7. Shaharuddin B, Ahmad S, Ali S, Meeson A. Limbal side population cells: a future treatment for limbal stem cell deficiency. Regen Med 2013;8:319–31.8. Shortt AJ, Tuft SJ, Daniels JT. Corneal stem cells in the eye clinic. Br Med Bull 2011;100:209–25.9. Euroopa Parlamendi ja Nõukogu mkäärus (EÜ) nr 1394/2007, 13. november 2007, uudsete ravimite ning direktiivi 2001/83/EÜ ja määruse (EÜ) nr 726/2004 muutmise kohta. http://eur-lex.europa.eu/legal-content/ET/TXT/PDF/?uri=CELEX:32007R1394&from=en.10. European Medicines Agency. Summary of opinion (initial authorisation): Holoclar. Ex vivo expanded autologous human corneal epithelial cells con-taining stem cells. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opi-nion_-_ Initial_ authorisation/human/002450/WC500179301.pdf.1 Eye Clinic, Tartu University Hospital, Tartu, Estonia, 2 State Agency of Medicines, Tartu, EstoniaCorrespondence to: Tarmo Tiido tarmo.tiido@ravimiamet.eeKeywords: advanced therapy medicinal products, tissue engineered products, European Medicines Agency

https://ojs.utlib.ee/index.php/EA/article/download/12064/7174

Esimene Euroopas: tüvirakuravim põletuskahjustuse tagajärjel tekkinud silma sarvkesta tüvirakkude puudulikkuse raviks

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Utlib

Journals from University of Tartu