Simulación de reactividad química en hemoproteínas

Abstract

El trabajo de tesis puede subdividirse en dos incisos generales: el desarrollo de técnicas de simulación computacional orientadas al tratamiento de los efectos del entorno en sistemas moleculares de gran tamaño, y la aplicación de estas y otras metodologías de cálculo a diversos problemas atenientes a la reactividad de las hemoproteínas. En relación con el primer ítem, se halla la implementación de un método híbrido que combina el cálculo de estructura electrónica con un campo de fuerzas clásico, introduciendo de manera autoconsistente en el hamiltoniano mecanocuántico el potencial electrostático proveniente de una distribución de cargas parciales. Esta clase de técnicas, denotada habitualmente con las siglas QM-MM (Quantum Mechanics-Molecular Mechanics), resulta útil para el estudio de los efectos del entorno, por ejemplo un solvente o una proteína. La implementación del método híbrido fue realizada sobre el programa SIESTA, un algoritmo de cómputo basado en la teoría de los funcionales de la densidad (DFT) que utiliza funciones de base numéricas y pseudopotenciales. En lo que respecta al segundo inciso, se realiza en primer término un estudio metodológico tendiente a evaluar la aptitud de los diferentes tratamientos mecanocuánticos para describir la configuración electrónica de las metaloporfirinas. Seguidamente la investigación se focaliza sobre tres problemas específicos: (i) inhibición del citocromo P450 por el óxido nítrico; (ii) relación entre la afinidad por el oxígeno molecular y las uniones hidrógeno en la cavidad distal de la hemoglobina; (iii) modulación del efecto trans negativo del NO en el sitio activo de diferentes hemoenzimas, y sus implicancias en la activación de la guanilato ciclasa. A través de estos ejemplos se realiza una lectura microscópica de la actividad de las hemoproteínas, de sus propiedades reactivas, y de la modulación que sobre el sitio activo ejerce el entorno. Se estudian los efectos de los residuos proximales y distales, y se caracterizan distintos aspectos energéticos, estructurales y electrónicos que contribuyen a la interpretación de observaciones experimentales