La falla ovárica prematura (FOP) es un sindrome caracterizado por amenorrea hipergonadotrófica antes de los 40 años. Las causas del desarrollo de FOP pueden ser autoinmunes, genéticas, cromosómicas e idiopáticas. Es importante identificar marcadores para predecir la cesación prematura de los ciclos y planear una concepción temprana.Premature ovarian failure (POF) is defined as hyper-gonadotropic amenorrhea before the age of 40. The causes of POF development could be autoimmune, genetic, chromosomic and idiopathic. It is important to identify markers that can predict the premature cessation of menses and enable early conception planningA falência ovariana prematura (FOP) é uma síndrome caracterizada por amenorreia hipergonadotrófica antes dos 40 anos. As causas do desenvolvimento de FOP podem ser autoimunes, genéticas, cromossômicas e idiopáticas. É importante identificar marcadores para predizer a cessação prematura dos ciclos e planificar uma concepção precoce.Fil: Chiauzzi, Violeta Alicia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Sundblad, Victoria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Ferder, Ianina Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); ArgentinaFil: Dain, Liliana Beatriz. Dirección Nacional de Instituto de Investigación. Administración Nacional de Laboratorio e Instituto de Salud; ArgentinaFil: Charreau, Eduardo Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología y Medicina Experimental (i); Argentin

Charreau, Eduardo Hernan

Chiauzzi, Violeta Alicia

Dain, Liliana Beatriz

Ferder, Ianina Claudia

Sundblad, Victoria

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LABORATORIO DE ENDOCRINOLOGÍAMOLECULARFalla ovárica prematura Premature ovarian failure Falência ovariana prematuraVioleta Chiauzzi, Victoria Sundblad, Ianina Ferder,Liliana Dain, Eduardo CharreauResumenLa falla ovárica prematura (FOP) es un sindrome carac-terizado por amenorrea hipergonadotrófica antes de los40 años. Las causas del desarrollo de FOP pueden serautoinmunes, genéticas, cromosómicas e idiopáticas. Esimportante identificar marcadores para predecir la cesa-ción prematura de los ciclos y planear una concepcióntemprana.Palabras clave: falla ovárica prematura * síndrome de ovarioresistente a las gonadotrofinas * autoinmunidad ovárica * genR-FSH * gen inhibina α * gen FMR-1SummaryPremature ovarian failure (POF) is defined as hyper-gonadotropic amenorrhea before the age of 40. The causesof POF development could be autoimmune, genetic, chro-mosomic and idiopathic. It is important to identify markersthat can predict the premature cessation of menses andenable early conception planning.Key words: premature ovarian failure * resistant ovary syndrome *ovarian autoimmunity * R-FSH gen * inhibin-α gen * FMR-1 genResumoA falência ovariana prematura (FOP) é uma síndrome carac-terizada por amenorreia hipergonadotrófica antes dos 40anos. As causas do desenvolvimento de FOP podem serautoimunes, genéticas, cromossômicas e idiopáticas. Éimportante identificar marcadores para predizer a cessaçãoprematura dos ciclos e planificar uma concepção precoce.Palavras chave: falência ovariana prematura * síndrome deovário resistente às gonadotrofinas * autoimunidade ova-riana * gene R-FSH * gene inibina α * gene FMR-1IntroducciónLa falla ovárica prematura (FOP) es una patologíaque afecta al 1% de las mujeres en edad fértil, caracte-rizada por presentar amenorrea primaria o secundariaantes de los 40 años, hipoestrogenismo e hipergonado-trofismo, con distintos grados de atresia folicular. Es unsindrome muy heterogéneo y de patogénesis multicau-sal. Entre las causas de FOP se hallan alteraciones cro-mosómicas, enzimáticas, causas iatrogénicas, infecciosaso autoinmunidad. Asimismo y debido a la presencia devarios casos de FOP en una misma familia, se ha sugeri-do que este sindrome podría ser de origen genético.Se ha propuesto al sindrome de ovario resistente alas gonadotrofinas (SOR) como una forma folicular deFOP, el cual se caracteriza por la presencia de nume-rosos folículos primordiales morfológicamente nor-males en los ovarios. Dado que las estructuras folicula-res se encuentran conservadas en el SOR, seríateóricamente posible la recuperación de la funciónovárica, ya sea de forma espontánea o inducida.Presentación clínica La FOP puede presentarse con amenorrea primariao secundaria. Las mujeres con defectos cromosómicosen general presentan amenorrea primaria. Sin embar-go, si el defecto se presenta con cierto grado de mosai-cismo, las pacientes pueden poseer algo de tejido gona-dal funcional que conduciría a distintos grados dedesarrollo sexual y a ciclicidad menstrual transitoria. En muchos casos, la falla ovárica se desencadenadespués de una historia menstrual normal con posibi-lidades incluso de fertilidad. En otras mujeres, la ame-norrea ocurre después del parto o de la suspensión detratamientos con anticonceptivos orales. Su apariciónno es un fenómeno de “todo o nada” y el diagnósticodefinitivo de su comienzo es difícil de establecer. En losúltimos años, algunos autores prefieren el término“disfunción ovárica prematura” (DOP) o “insuficienciaovárica prematura” (IOP) para describir un curso clí-nico progresivo hacia la cesación de la función ovári-ca. Asimismo, la deficiencia en los esteroides sexualesque se observa en este síndrome puede conducir a unriesgo elevado de osteoporosis, de enfermedad cardio-vascular, así como a la pérdida de fertilidad debida enla mayoría de los casos, a la ausencia de folículos.EtiologíaLa falla ovárica prematura puede ocurrir como con-secuencia de: a) una reducción del tamaño del reser-vorio folicular inicial; b) un aumento de la atresia foli-cular; c) una interrupción en la maduración de losfolículos. Las causas del desarrollo de FOP pueden ser:autoinmunes (~15%), genéticas (~ 20%), cromosómi-cas (~5%) e idiopáticas (~60%). Nuestro grupo de tra-bajo se ha dedicado al estudio de las causas inmuno-lógicas y genéticas del desarrollo de FOP.I- CAUSAS INMUNOLÓGICASEl ovario humano puede ser blanco de procesosautoinmunes en varias circunstancias. Uno de los ele-Acta Bioquím Clín Latinoam 2011; 45 (4): 599-719IBYME 623mentos en la identificación de la etiología autoinmunede FOP es la detección de anticuerpos circulantes diri-gidos hacia antígenos del ovario, junto con la asocia-ción a otras enfermedades autoinmunes, sistemáticas uórgano-específicas. En algunas pacientes, hay tambiénuna documentación histológica de infiltrado linfocita-rio en sus ovarios (1). Cuando la FOP se asocia a autoin-munidad adrenal (2-10% de los casos) las pacientes pre-sentan anticuerpos circulantes a células esteroideas(SCA) (2). Los mismos reconocen células productorasde esteroides en la corteza adrenal, testículo, placentay ovario, y se correlacionan con la falla gonadal. Sin embargo, en los casos de FOP no asociado aautoinmunidad adrenal y en los casos de FOP aislado,es necesario detectar autoanticuerpos circulantes diri-gidos a antígenos del ovario como marcadores deautoinmunidad ovárica. En estudios previos de nuestrolaboratorio, mediante una técnica de Western blot enfracción citosólica de ovarios humanos, detectamosreacción positiva hacia una proteína de aproximada-mente 54 KDa, en el 19,1% de una población de 110pacientes FOP. Esta proteína fue identificada comoenolasa-α (3). No se ha podido establecer aún si estosanticuerpos anti-ovario son causa o consecuencia delproceso que conduce a la FOP y actualmente, su utili-dad clínica es controvertida. Por otro lado, el SOR puede considerarse un casoraro de FOP autoinmune dado que el mismo presentainmunoglobulinas circulantes dirigidas al receptor dela hormona folículo estimulante (Ig-RFSH) (4). En unestudio retrospectivo de 247 pacientes FOP, 23 de lascuales fueron diagnosticadas como SOR, hallamos quetodas las pacientes SOR presentaron este anticuerpo(5). Esta inmunoglobulina bloquea la unión de FSH asus receptores o a un sitio muy próximo, impidiendosu acción (4). Estos datos son consistentes con lasmanifestaciones histopatológicas de las pacientes SORy podrían explicar la resistencia de los folículos a laacción de la FSH. II- CAUSAS GENÉTICASEl gen del R-FSH ha sido uno de los genes candida-tos más estudiados. La primera mutación fue descrip-ta en el exón 7 de este gen, en mujeres con disgenesiaovárica hipergonadotrófica pertenecientes a 6 familiasde Finlandia (6). Hasta el presente se han descripto 8mutaciones inactivantes del gen del R-FSH, todas ellasen casos aislados. En nuestros trabajos, no detectamosmutaciones en la secuencia codificante completa delgen R-FSH en los individuos analizados (7). Estos datosson coincidentes con estudios realizados en otraspoblaciones, sugiriendo que las mutaciones en el gendel R-FSH son poco frecuentes en las pacientes FOP.Asimismo, se conocen dos sitios polimórficos en elexón 10 del gen del R-FSH que dan lugar a 2 isoformasdel receptor. Nuestros resultados indicaron que lospolimorfismos del exón 10 no representan un factorde riesgo para el desarrollo de FOP, si bien, la presen-cia de una isoforma particular del receptor estaría aso-ciada a una forma más severa del sindrome (8).Por su parte, el gen de la inhibina alfa ha sido pro-puesto como otro gen candidato para el desarrollo deFOP, debido al rol de las inhibinas en la regulación dela FSH. En este gen se han descripto un polimorfismoy una sustitución, los cuales se han asociado al desa-rrollo de la enfermedad. Sin embargo, resultados denuestro laboratorio estarían indicando que estasvariantes no constituyen un factor de riesgo para laenfermedad ya que no hallamos asociación de los mis-mos con la aparición de FOP en nuestra población (9).Otro de los genes candidatos propuestos es el genFMR-1. Este gen se encuentra en el cromosoma X y secaracteriza por poseer en su región 5´ no codificanteun número variable de trinucleótidos CGG. Los indi-viduos normales poseen hasta 50 repeticiones CGG,mientras que la expansión en más de 200 repeticiones(mutación completa) es responsable del “síndrome defragilidad del X” (SFX), una forma de retardo mental.Los alelos que contienen entre 50-200 repeticiones sonconsiderados premutados y pueden expandirse a muta-ción completa en una generación. Las mujeres con ale-los premutados en el gen FMR-1 tienen un riesgoaumentado de desarrollar FOP. De hecho, se ha esti-mado que la incidencia de FOP entre las mujeres por-tadoras de la premutación es de alrededor del 15%(10). Por otro lado, aproximadamente 4% de las muje-res afectadas de FOP son portadoras de la premutaciónen el gen FMR-1. Nuestros estudios sobre 100 pacien-tes FOP y 156 controles, mostraron la presencia de tri-pletes expandidos de este gen en 7 pacientes FOP denuestra población. Teniendo en cuenta la posibilidadde descendencia del SFX, se aconseja solicitar el estu-dio de la zona repetitiva CGG del gen FMR-1 a laspacientes FOP, a los efectos de brindar asesoramientogenético (11).TratamientoEl criterio actual para mujeres con FOP es la terapiade reemplazo hormonal hasta la edad fisiológica de lamenopausia (50 años) con el objeto de cubrir el défi-cit estrogénico de sus ovarios y disminuir el riesgo deosteoporosis y enfermedad cardiovascular. Además, sesuplementa con testosterona para mejorar la funciónsexual. Alrededor de 5-10% de las mujeres con FOPlogran ovulación y embarazos espontáneos, razón porla cual se debe proteger al ovario con esta terapia y noprivar a la paciente de esa posible fertilidad. Los trata-mientos con clomifeno, gonadotrofinas, agonistas deGNRH o inmunosupresores, no mejoraron significati-vamente la posibilidad de embarazos, y en consecuen-Acta Bioquím Clín Latinoam 2011; 45 (4): 599-719624 Instituto de Biología y Medicina Experimentalcia, se han dejado de usar. Existen sólo algunos casosreportados de pacientes FOP autoinmunes que hanrecuperado el ciclo menstrual y embarazo con la tera-pia inmunosupresora (12). Actualmente, el tratamien-to de elección para recuperar la fertilidad de la mujercon FOP es la donación de óvulos mediante el proce-so de reproducción asistida. También se propone lacriopreservación de ovocitos para su posterior creci-miento y maduración in vitro.Desarrollos futurosEl entendimiento de los posibles mecanismos queconducen a la FOP contribuirían al diagnóstico tem-prano de esta condición, para así lograr la protecciónde los folículos antes del desarrollo de la misma. Esimportante identificar marcadores que puedan prede-cir la cesación prematura de los ciclos y planear unaconcepción temprana.Referencias bibliográficas1. Coulam CB. The prevalence of autoimmune disordersamong patients with primary ovarian failure. Am JReprod Immunol 1983; 4: 63-6. 2. Betterle C, Volpato M. Adrenal and ovarian autoimmu-nity. Eur J Endocrinol 1998; 138: 16-25.3. Sundblad V, Bussmann L, Chiauzzi VA, Pancholi V,Charreau EH. Alpha-enolase: a novel autoantigen inpatients with premature ovarian failure. Clin Endocrinol(Oxf) 2006; 65(6): 745-51.4. Chiauzzi VA, Cigorraga S, Escobar ME, Rivarola MA,Charreau EH. Inhibition of follicle-stimulating hormonereceptor binding by circulating immunoglobulins. JClin Endocrinol Metab 1982; 54: 1221-8.5. Chiauzzi VA, Bussmann L, Calvo JC, Sundblad V,Charreau EH. Circulating immunoglobulins that inhibitthe binding of follicle-stimulating hormone to its recep-tor: a putative diagnostic role in resistant ovary syn-drome? 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Una de lasmoléculas mediadoras del proceso de fertilización es la pro-teína epididimaria CRISP1 (Cysteine Rich Secretory Protein 1),la cual se asocia con dos afinidades diferentes a los esper-matozoides durante la maduración. Mientras la poblacióndébilmente unida al espermatozoide se libera durante la capa-citación, la población fuertemente unida, se comporta comouna proteína integral de membrana, permanece en el esper-matozoide luego de la capacitación, y participa en el procesode interacción de gametas. Recientes estudios indican que, sibien los ratones knockout para CRISP1 son fértiles, sus esper-matozoides exhiben menores niveles de fosforilación de pro-teínas en tirosina durante la capacitación, como así tambiénuna significativamente menor capacidad de interactuar tantocon la zona pellucida como con la membrana plasmática delovocito (fusión). Dado que la proteína testicular CRISP2 tam-bién participa en el proceso de fusión, la misma sería la can-didata más probable a compensar la falta de CRISP1 en elanimal knockout. En conjunto, nuestros resultados apoyan laActa Bioquím Clín Latinoam 2011; 45 (4): 599-719IBYME 625

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