StAR forma parte del complejo multiproteico transduceosoma, encargado del transporte de colesterol y que facilita su entrada a la mitocondria. Mutaciones recesivas en el gen STAR causan formas clásicas y no clásicas de hiperplasia adrenal congénita lipoidea. Analizamos las consecuencias moleculares de una nueva mutación heterocigota en STAR en un paciente 46,XY con genitales ambiguos e insuficiencia adrenal. Hallamos un cambio heterocigota de novo, IVS1-2A>G, en el gen STAR y el polimorfismo heterocigota, pG146A, en SF1. No se detectaron mutaciones en los genes CYP11A1, FDX1 y FDXR, VDAC1 y TSPO. Por RT-PCR y secuenciación se observó un transcripto-exón2 y el transcripto normal (WT) de StAR, a partir del ARN de tejido gonadal del paciente. Se detectó el precursor (37 kD) y la proteína StAR madura (30 kD) en células COS-7 transfectadas con el plásmido mutante y WT. Por inmunofluorescencia la observación de co-localización de la proteína mutante (p.G22_L59delStAR) en mitocondrias fue casi nula. La actividad de p.G22_L59delStAR fue del 65%± 13 respecto del WT. La co-transfección de los plásmidos p.G22_L59delStAR y WT redujo la actividad de WT en 62.0± 13.9%. La mutación IVS1-2A>G provocó la pérdida de los aminoácidos 22 a 59 en la secuencia mitocondrial N-terminal. Postulamos que ello conduciría a un plegamiento anormal de la proteína que alteraría su procesamiento y translocación. La proteína mutante p.G22_L59delStAR podría interferir con la acción de la proteína StAR WT bloqueando el complejo transduceosoma y causando una forma dominante de deficiencia de StAR, que explicaría el fenotipo clínico en heterocigosis.StAR facilitates cholesterol entry into the mitochondria as part of the transduceosome complex. Recessive mutations in the gen STAR cause classic and nonclassic congenital lipoid adrenal hyperplasia. The aim of the study was to analyze the molecular consequences of a novel heterozygous STAR mutation in a 46,XY patient with ambiguous genitalia and adrenal insufficiency. We found a de novo heterozygous IVS-2A>G STAR mutation and the reported heterozygous p.G146A SF1 polymorphism with normal CYP11A1, FDXR, FDX1, VDAC1 and TSPO genes. RT-PCR and sequencing from patient's testicular RNA showed a -exon2 transcript and the wild-type (WT) transcript. Both 37 kDa precursor and 30 kDa mature protein were detected in COS-7 cell transfected with mutant and WT plasmids. Immunofluorescence showed almost no co-localization of mitochondria and mutant protein (delta22-59StAR). Delta22-59StAR activity was 65±13% of WT. Cotransfection with WT and delta22-59StAR plasmids reduced WT activity by 62.0%± 13.9. Novel splice-junction heterozygous STAR mutation (IVS-2A>G) resulted in the in-frame loss of amino acids 22 to 59 in the N-terminal mitochondrial targeting signal. A misfolded p.G22_L59delStAR might interfere with WT StAR activity by blocking the transduceosome complex, causing an autosomal dominant form of StAR deficiency, explaining the clinical phenotype.Fil: Baquedano, María Sonia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Guercio, Gabriela Viviana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Marino, Roxana Marcela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; ArgentinaFil: Berensztein, Esperanza Beatriz. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; ArgentinaFil: Costanzo, Mariana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; ArgentinaFil: Ramirez, Pablo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; ArgentinaFil: Bailez, Marcela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; ArgentinaFil: Vaiani, Elisa. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; ArgentinaFil: Maceiras, Mercedes Carmen. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; ArgentinaFil: Rivarola, Marco Aurelio. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Belgorosky, Alicia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin
