Nykänen, Antti

Raivio, Peter

Tikkanen, Jussi

Finnish

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto

2419 Duodecim 2017;133:2419–24ELINSIIRROTKATSAUSTEEMAO ikea-aikainen keuhkonsiirto oikein va-litulle potilaalle voi palauttaa vaikeaa keuhkosairautta sairastavan potilaan normaalielämään. Suomessa tehdään vuosit-tain noin 20 keuhkonsiirtoa, ja siirtotulokset ovat kansainvälisesti verrattuna erinomaisia (TAULUKKO 1) (1). Yli puolet suomalaisista keuhkonsiirtopotilaista on hengissä kymme-nen vuoden päästä siirrosta (2). Hyvien tulos-ten myötä yhä useampia potilaita lähetetään keuh kon siirto arvioon, mutta pula sopivista luo vuttajista rajoittaa siirtojen määrää. Luo-vuttajapula on pakottanut monet keskukset käyttämään niin sanottuja marginaalisia luo-vuttajia, joiden keuhkot eivät ole optimaalisia. Vaurioituneen keuhkosiirteen käyttö voi kui-tenkin johtaa siirteen varhaiseen toimintahäi-riöön (PGD, primary graft dysfunction), joka on merkittävä kuolleisuuden aiheuttaja (3). Siirteen toiminnan ennustaminen on hyvin vai keaa, ja sen vuoksi keskimäärin vain noin 20 %:lla monielinluovuttajista käytetään keuh-kot siirteiksi. Keuhkosiirteen kehonulkoinen perfuusio, EVLP kehitettiin alun perin paranta-maan marginaalisen keuhkosiirteen toimintaa, ja se on lisännyt siirteiden käyttöastetta turval-lisesti. Tulevaisuudessa EVLP voi mahdollistaa siirteen korjaamisen ja parantamisen ennen keuhkonsiirtoa (4,5).Kehonulkoinen keuhko- siirteen perfuusioTavanomaisen elinluovutusleikkauksen jälkeen keuhkosiirre kuljetetaan elinsiirtosairaalaan kylmäsäilytyksessä niin, että siirteen iskemia-Antti Nykänen, Jussi Tikkanen ja Peter RaivioKeuhkosiirteen kehonulkoinen perfuusioKoska keuhkosiirteistä on maailmanlaajuisesti pula, on ollut tarve kehittää menetelmiä marginaalisten keuhkosiirteiden perusteellisempaan arviointiin ja parantamaan siirteiden toimintaa ennen keuhkon­siirtoa. Tavanomaisen kylmäsäilytyksen sijaan kehonulkoisessa keuhkosiirteen perfuusiossa (ex vivo lung perfusion, EVLP) siirre kytketään perfuusiolaitteistoon ja hengityskoneeseen. Tämä mahdollistaa siirteen toiminnan varmistamisen ennen siirtoleikkausta. Maailmalla EVLP­laitteen avulla on pystytty  lisäämään keuhkonsiirtojen määrää käyttämällä siirteinä keuhkoja, joita ei niiden huonon toiminnan  takia olisi muuten käytetty siirtoon mutta jotka ovat toimineet tai toipuneet kehonulkoisen perfuusion  aikana  hyvin. EVLP­tekniikka avaa myös uudenlaisia hoitomahdollisuuksia, ja keuhkosiirteen korjaa mista ja  hoitamista kehonulkoisen perfuusion aikana tutkitaankin kiivaasti. Tulevaisuuden visioissa keuhko­siirre viedään ensin siirteen kehonulkoiseen perfuusioon erikoistuneeseen keskukseen, josta esimerkiksi geeni terapialla paranneltu siirre lähetetään edelleen keuhkonsiirtokeskukseen.TAULUKKO 1. Keuhkonsiirtopotilaiden selviytyminen Suomessa ja maailmalla.1 vuosi 5 vuotta 10 vuottaSuomi – aikuisten keuhkonsiirrot vuosina 2003–2015 93,6 % 78,9 % 61,2 %ISHLT – aikuisten keuhkonsiirrot vuosina 1999–2008ISHLT – aikuisten keuhkonsiirrot vuosina 2009–201580,0 %83,5 %55,1 %56,9 %34,5 %Ei vielä tiedossaISHLT, International Society of Heart and Lung Transplantation rekisterin tiedot (1).Artikkeli sisältää videoaineistoa2420aika eli aika ilman verenkiertoa minimoidaan. Elinluovutusleikkauksen aikana siirre huuhdel-laan kylmällä suojaliuoksella. Kylmäsäilytyksen tavoitteena on minimoida siirteen aineenvaih-dunta, jotta iskemia-reperfuusiovaurio veren-kierron yhdistämisen jälkeen olisi mahdollisim-man pieni. Jos keuhkosiirre on vaurioitunut, seurauksena on PGD, johon ei ole täsmähoitoa vaan potilaita joudutaan tukemaan hengitys-koneella, keuhkoverenkiertoa tukevalla lää-kityksellä tai jopa kehonulkoisin tuin (extra-corporeal membrane oxygenation, ECMO) siltana siirteen toiminnan toipumiseen. Jos siir-teen vakava toimintahäiriö ei palaudu, uusinta-siirto on ainoa jäljellä oleva hoitokeino mutta tulee harvoin kysymykseen.Keuhkosiirteen kehonulkoisessa perfuusios-sa siirre kytketään irrotusleikkauksen jälkeen perfuusiolaitteistoon ja hengityskoneeseen (KUVA 1), jolloin siirteen toiminta voidaan var-mistaa ennen siirtoleikkausta. EVLP-laitetta käytettiin onnistuneesti siltana keuhkonsiir-toon ensimmäisen kerran Ruotsissa vuonna 2001 (6). Professori Stig Steen kytki kehon-ulkoiseen perfuusiolaitteeseen keuhkot, jotka olivat peräisin sydänpysähdykseen menehty-neeltä elinluovuttajalta (DCD, donation after cardiac death). Keuhkojen toiminta varmistet-tiin EVLP-laitteessa, minkä jälkeen keuhkon-siirto tehtiin onnistuneesti keuhkoahtaumatau-tia sairastavalle 54-vuotiaalle naispotilaalle (6). Vuonna 2007 sama tutkimusryhmä raportoi onnistuneesta keuhkonsiirrosta, jossa aivokuol-leen elinluovuttajan alun perin siirtoon kelpaa-mattoman keuhkon toiminta tutkittiin kehon-ulkoisessa perfuusiolaitteessa, minkä jälkeen keuhkonsiirto tehtiin onnistuneesti 70-vuo-tiaalle keuhkoahtaumatautia sairastavalle mie-helle (7).Nykyään kehonulkoista keuhkosiirteen per-fuusiota käytetään osassa keuhkonsiirtokeskuk-sista rutiinimaisesti lisäämään turvallisesi keuh-konsiirtojen määrää (TAULUKKO 2 ja KUVA 2). Erikseen perfuusiolaitteesta ja hengityskonees-ta kootun laitteiston lisäksi on saatavilla kaupal-lisia EVLP-laitteita (4).Yrityksistä korjata vaurioituneita keuhkoja EVLP-hoidon aikana on julkaistu yksittäisiä ta-pausselostuksia, ja keuhkosiirteen parantamis-ta kehonulkoisen perfuusion aikana tutkitaan vilkkaasti. Tällöin tavoitteena on saada tavalli-sista keuhkoista ”superkeuhkoja”, jotka toimi-sivat vastaanottajassa pidempään ja paremmin ilman ongelmia (TAULUKKO 2) (4,5).Onko keuhkonsiirtojen lisääminen EVLP-laitteen avulla turvallista?Ensimmäisten tapausselostusten (6,7) jälkei-sissä kliinisissä tutkimuksissa on keskitytty KUVA 1. Kehonulkoisen keuhkosiirteen perfuusion periaate (A) ja kuva erikseen perfuusiolaitteesta ja hengitys-koneesta kootusta EVLP-laitteesta (B). Irrotusleikkauksen jälkeen keuhkosiirre kuljetetaan EVLP-yksikköön, jossa se kytketään hengityslaitteeseen ja perfuusiolaitteistoon ja aloitetaan siirteen lämmitys normotermiseksi. Perfuu-siolaite kierrättää perfuusionesteen keuhkolaskimoista keuhkovaltimoihin ja samalla poistaa happea ja lisää hiili-dioksidia eli toimii ikään kuin perifeerisenä kudoksena. Keuhkosiirteen toimintaa arvioidaan mittaamalla siirteen happeutuskykyä, komplianssia ja keuhkovaltimopaineita. Siirteen keuhkoödeemaa ja tulehdusmuutoksia voi-daan arvioida muun muassa inspektiolla, palpaatiolla ja röntgenkuvilla, ja ilmateiden tilannetta hengitysteiden tähystyksellä. Tyypillisesti keuhkosiirteen toiminnan arviointi EVLP-laitteessa kestää neljä tuntia, minkä jälkeen hyvin toimiva siirre viilennetään ja on sen jälkeen valmis keuhkonsiirtoon. Katso video www.duodecimlehti.fi.HengityskonePerfuusioKeuhkotA BTEEMA: ELINSIIRROTA. Nykänen ym.2421turvallisuuteen, koska lähtökohta on ollut, että kehonulkoiseen perfuusiolaitteeseen on kytket-ty totunnaisten kriteerien perusteella keuhkon-siirtoon kelpaamattomia keuhkoja.Toronton keuhkonsiirtokeskus on ollut edel-läkävijä EVLP-tekniikan kehittämisessä ja käy-tössä. Toronton etenevässä HELP-tutkimuk-sessa EVLP-laitteeseen kytkettiin 23 siirtoon kelpaamattomaksi arvioitua keuhkoa. Näistä 20 hyvin toiminutta siirrettä käytettiin keuh-konsiirtoon (8). Lyhytaikaistulokset olivat sa-man veroiset verrattuna samana ajanjaksona ilman EVLP-laitetta tehtyyn 116 normaaliin keuhkonsiirtoon. Ryhmien välillä ei esiintynyt eroja keuhkosiirteen alkuvaiheen toiminta-häiriön esiintymisessä, 30 päivän kuolleisuu-dessa, keuhkoputkiliitosten parantumisessa, intubaatio ajassa tai tehohoito- tai sairaalahoito-ajoissa (8).Muidenkin potilassarjojen perusteella EVLP vaikuttaa turvalliselta. EVLP-laitteeseen kyt-ketyistä keuhkoista 39–100 % on voitu käyt-tää keuhkonsiirtoon. Keuhkonsiirron jälkeen elimen vaikean toimintahäiriön esiintyvyys on ollut pieni, 0–10 % samoin kuin keuhkon-siirtopotilaiden 30 päivän kuolleisuus, joka on vaihdellut välillä 0–3 % (4). Pitkäaikaistulok-sia on kertynyt vasta vähän, mutta Toronton ja Lundin keskusten kokemusten mukaan keuh-konsiirtopotilaiden elämänlaatu, siirteen toi-mivuus, akuuttien hyljintöjen määrä, kroonisen hyljinnän esiintyminen ja selviytyminen viiteen vuoteen asti on samalla tasolla riippumatta sii-tä, onko siirto tehty tavanomaisella tekniikalla vai onko alun perin siirtoon kelpaamaton siirre ensin arvioitu kehonulkoisen keuhkosiirteen perfuusion avulla (9,10). Näiden tulosten pe-rusteella kehonulkoinen keuhkosiirteen per-fuusio mahdollistaa alun perin huonosti toi-mivien keuhkojen toiminnan varmistamisen ennen turvallista etenemistä keuhkonsiirtoon.TAULUKKO 2.  Kehonulkoisen keuhkonsiirteen perfuusion tavoitteet ja käyttökohteet.Tavoite EVLP TilanneSiirteiden määrän lisääminen Marginaalisten siirteiden toiminnan tarkistus Rutiinikäytössä maailmallaDCD siirteiden toiminnan tarkistus Rutiinikäytössä maailmallaC­hepatiittipositiivisen siirteen virusmäärän pie­nentäminenKliiniset tutkimukset käynnissäSiirteiden korjaus Kostuneen keuhkosiirteen kuivatus Mahdollista kehonulkoisen perfuusion aikanaSiirteen keuhkoveritulpan liuotus Yksittäisiä kliinisiä tapausselostuksiaAspiraation hoitaminen, laajakirjoinen mikrobi­lääkehoitoKokeellisia tuloksiaSiirteiden parantaminen Lääkehoito tai geeniterapia kehonulkoisen perfuu­sion aikanaKokeellisia tuloksiaLogistiikka Siirteen säilytysajan lisääminen Turvallista siirteen toiminnan kannaltaEVLP erikoistuneessa keskuksessa ennen keuh­konsiirtoaKliiniset tutkimukset käynnissäDCD, donation after cardiac death, sydänpysähdykseen menehtynyt elinluovuttajaEVLP = keuhkonsiirteen kehonulkoinen perfuusioYdinasiat 8 Keuhkonsiirtojen pitkäaikaistulokset ovat parantuneet. 8 Pula luovuttajista rajoittaa keuhkonsiirto­jen määrää. 8 Kehonulkoinen keuhkosiirteen perfuusio (EVLP) lisää turvallisesti keuhkonsiirtojen määrää. 8 EVLP mahdollistaa siirteen korjauksen ja parantamisen ennen siirtoa ja mahdolli­sesti parantaa pitkäaikaistuloksia tulevai­suudessa.Keuhkosiirteen kehonulkoinen perfuusio2422Keuhkosiirteen korjaaminen kehonulkoisen perfuusion aikanaSuurelta osalta elinluovuttajista keuhkoja ei voida käyttää elinsiirtoon esimerkiksi keuh-koödeeman, infektion, aspiraation tai keuhko-embolian takia, mutta joissain tapauksissa yk-sittäisiä vikoja on mahdollista korjata EVLP-hoidon aikana. Kehonulkoisessa keuhkosiir-teen perfuusiossa käytetään hyperosmolaarista liuosta tavoitteena vähentää siirteen keuhko-ödeemaa ja parantaa keuhkofunktiota (4,5). Kehonulkoinen keuhkosiirteen perfuusio mah dol listaa myös kohdennetut terapeuttiset interventiot ilman systeemisiä haittavaikutuk-sia. Siirteen keuhkoveritulpan EVLP aikaises-ta liuo tuksesta ja sen jälkeisestä onnistuneesta keuhkonsiirrosta on kliinisiä tapausselostuk-sia (11). Muita mahdollisia kehonulkoisen keuhko siirteen perfuusion aikana annettuja kohdennettuja hoitoja on esimerkiksi infektoi-tuneiden keuhkojen laajakirjoinen mikrobilää-kehoito tai aspiraatiovaurion korjaaminen sur-fanktanttihoidolla (12,13).TulevaisuusTuoreen kliinisen tutkimuksen mukaan nor-maalin keuhkon pelkkä EVLP ei huonontanut eikä parantanut keuhkon toimintaa siirron jälkeen (14). Näin ollen tällä hetkellä kehon-ulkoisen keuhkosiirteen perfuusiolaitteen käyttö kannattaa rajoittaa tilanteisiin, joissa varmistetaan marginaalisesti toimivien keuhko-siirteiden toiminta ennen keuhkonsiirtoa. Hy-väkuntoisten keuhkosiirteiden EVLP on kyllä turvallista mutta ei ole tällä hetkellä järkevää muutoin kuin tilanteissa, joissa esimerkiksi lo-gistisista syistä halutaan turvallisesti lisätä siir-teen säilytysaikaa.Tulevaisuudessa tilanne saattaa olla toinen, jos kehonulkoisen keuhkosiirteen perfuusion aikana verenkierron tai hengitysteiden kautta annetut terapeuttiset aineet parantavat keuhko-siirteen toimintaa. Kokeellisissa siirtomalleis-sa esimerkiksi keuhkosiirteen EVLP-hoidon yhteydessä annettu geeni- tai kantasoluterapia antaa suojaavia ja immunologisia etuja keuh-konsiirron jälkeen, ja kliininen tutkimus ade-KUVA 2. Kehonulkoisen keuhkosiirteen perfuusion vaikutus keuhkonsiirtojen määrään Toronton keuhkon-siirtokeskuksessa. Keuhkonsiirtojen vuosittainen määrä on lisääntynyt ja EVLP-tekniikan vaikutus keuhkon-siirtojen määrään näkyy vaalealla palkilla. Vuonna 2016 tehdyistä 145 keuhkonsiirrosta 47 eli 32 % tehtiin niin, että keuhkosiirteen toiminta varmistettiin ensin kehonulkoisessa perfuusiossa (EVLP-keuhkonsiirto).1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013 2015Vuosi160140120100806040200Keuhkonsiirtojenvuosittainen määräEVLP -keuhkonsiirtoNormaali keuhkonsiirtoTEEMA: ELINSIIRROTA. Nykänen ym.2423novirusvektorivälitteisesti IL-10-sytokiinia yli-ilmentävien EVLP-keuhkojen toiminnasta on alkamaisillaan (4,5).Jatkossa EVLP-tekniikka voi myös muuttaa totunnaista toimintamallia, jossa keuhkosiirre kuljetetaan suoraan elinluovuttajan sairaalasta elinsiirtosairaalaan. Yhdysvalloissa on käyn-nissä kliininen tutkimus, jossa siirtoon kelpaa-mattomaksi arvioitu keuhkosiirre viedään en-sin erikoistuneeseen EVLP-keskukseen (termi keuhkosairaala saa tässä kohtaa aivan uuden merkityksen), josta toiminnaltaan hyväkuntoi-seksi todettu tai sellaiseksi korjattu keuhkosiir-re kuljetetaan elinsiirtosairaalaan (4). Kyseinen keskitetty malli on ajateltu kustannusvaikutta-vammaksi kuin monen pienen EVLP-yksikön pystyttäminen.LopuksiPohjoismaista Ruotsissa ja Tanskassa on hy-viä kokemuksia keuhkonsiirtojen lisäämisestä EVLP-tekniikan avulla (10,15). Tulevaisuudes-sa voi olla perusteltua pyrkiä lisäämään käyttö-kelpoisten keuhkosiirteiden määrää myös Suo-messa kehonulkoisen keuhkosiirteen perfuu-sion avulla. ■ANTTI NYKÄNEN, LT, dosentti, osastonlääkäriSydänkirurgian klinikka, HYKS Sydän- ja keuhkokeskusLung Transplant FellowToronto Lung Transplant Program, University Health NetworkToronto, KanadaJUSSI TIKKANEN, LT, apulaisprofessoriToronto Lung Transplant Program, University Health NetworkToronto, KanadaPETER RAIVIO, LKT, dosentti, osastonylilääkäriSydänkirurgian klinikka, HYKS Sydän- ja keuhkokeskusSIDONNAISUUDETAntti Nykänen: Korvaukset koulutus­ ja kongressikuluista (Suomen Kirurgiyhdistys ry)Jussi Tikkanen: Luentopalkkio (Boehringer­Ingelheim) Peter Raivio: Ei sidonnaisuuksiaSUMMARYEx vivo lung perfusion – a perfect lung for everybody in need?Shortage of donor lungs prevents us from offering a lung transplant to all the patients in need of this life­saving therapy. In ex vivo lung perfusion (EVLP), lungs are connected to a perfusion machine and a ventilator before transplantation in contrast to the traditional method of cold storage. EVLP enables assessment of proper lung function before transplantation and the safe use of donor lungs that would otherwise be discarded. EVLP also enables therapeutic interventions and in the future, all donor lungs may first receive gene and medical therapy in a dedicated organ perfusion facility before being shipped to the transplantation center.Keuhkosiirteen kehonulkoinen perfuusio2424KIRJALLISUUTTA1. Chambers DC, Yusen RD, Cherikh WS, ym. The Registry of the International Soci­ety for Heart and Lung Transplantation: thirty­fourth adult lung and heart­lung transplantation report – 2017; focus theme: allograft ischemic time. J Heart Lung Transplant 2017;36:1047–59.2. Halme M. Keuhkonsiirto interstitiaalisen keuhkosairauden hoitona. Suom Lääkäril 2017;72:2097–101.3. Porteous MK, Diamond JM, Christie JD. Primary graft dysfunction: lessons learned about the first 72 h after lung trans­plantation. Curr Opin Organ Transplant 2015;20:506–14.4. Sanchez PG, Mackowick KM, Kon ZN. Cur­rent state of ex­vivo lung perfusion. Curr Opin Organ Transplant 2016;21:258–66.5. Tane S, Noda K, Shigemura N. Ex vivo lung perfusion: a key tool for translational  science in the lungs. Chest 2017;151: 1220–8.6. Steen S, Sjoberg T, Pierre L, ym. Transplan­tation of lungs from a non­heart­beating donor. Lancet 2001;357:825–9.7. Steen S, Ingemansson R, Eriksson L, ym. First human transplantation of a non­acceptable donor lung after recondition­ing ex vivo. Ann Thorac Surg 2007;83: 2191–4.8. Cypel M, Yeung JC, Liu M, ym. Normo­thermic ex vivo lung perfusion in clinical lung transplantation. N Engl J Med 2011; 364:1431–40.9. Tikkanen JM, Cypel M, Machuca TN, ym. Functional outcomes and quality of life after normothermic ex vivo lung perfu­sion lung transplantation. J Heart Lung Transplant 2015;34:547–56.10. Wallinder A, Riise GC, Ricksten SE, ym. Transplantation after ex vivo lung perfu­sion: a midterm follow­up. J Heart Lung Transplant 2016;35:1303–10.11. Machuca TN, Hsin MK, Ott HC, ym. Injury­specific ex vivo treatment of the donor lung: pulmonary thrombolysis followed by successful lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:878–80.12. Nakajima D, Cypel M, Bonato R, ym. Ex vivo perfusion treatment of infection in human donor lungs. Am J Transplant 2016;16:1229–37.13. Inci I, Hillinger S, Arni S, ym. Recondi­tioning of an injured lung graft with intrabronchial surfactant instillation in an ex vivo lung perfusion system followed by transplantation. J Surg Res 2013;184: 1143–9.14. Slama A, Schillab L, Barta M, ym. Standard donor lung procurement with normother­mic ex vivo lung perfusion: a prospective randomized clinical trial. J Heart Lung Transplant 2017;36:744–53.15. Henriksen IS, Moller­Sorensen H, Moller CH, ym. First Danish experience with ex vivo lung perfusion of donor lungs before transplantation. Dan Med J 2014;61:A4809.TEEMA: ELINSIIRROTA. Nykänen ym.

Keuhkosiirteen kehonulkoinen perfuusio

https://helda.helsinki.fi/bitstream/10138/298202/1/duo14054.pdf

Keuhkosiirteen kehonulkoinen perfuusio

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto