Colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer worldwide and accounts for 10% of all new cancers. The purpose of this thesis was to provide new insights into the genetic architecture of CRC susceptibility, as well as the identification of individuals with substantial genetic risk.
The first aim was to study the diagnostic approach to hereditary cancer syndromes in early-onset CRC patients. We investigated a series of 38 CRC patients diagnosed before age 40 years. To assess the practical feasibility and added value of whole-exome sequencing (WES) as a diagnostic test, we performed WES on 23 early-onset CRC patients with unknown etiology. Ten high-penetrance CRC predisposition genes (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, APC, MUTYH, SMAD4, BMPR1A, STK11 and PTEN) were analyzed for nonsynonymous variants, and family histories were acquired from national population registries. Hereditary CRC syndromes were diagnosed in 42% of the early-onset CRC patients (16/38; 95% CI, 26%-59%), but the diagnostic yield of WES was not superior to microsatellite instability testing and clinical assessment for gastrointestinal polyposis.
The second aim was to study the contribution of rare germline variants to early-onset CRC. We analyzed WES data from 22 unexplained early-onset CRC patients and studied 95 familial CRC patients as a validation set. In this series of 22 early-onset CRC cases, we did not find any genes with recurrent loss-of-function (LoF) variants with minor allele frequency < 0.1%. This observation, together with negative family history in 86% (19/22) of the unexplained young patients, suggests that the genetic background of these patients may be complex. Rare LoF variants in three genes - ADAMTS4, CYTL1 and SYNE1 - were shared between early-onset and familial CRC cases. Both INTS5 and ACSL5 harbored rare missense variants in two of the 22 patients, whereas ARHGAP12, ATM, DONSON, MCTP2 and ROS1 showed rare homozygous variants in single early-onset CRC cases. Further studies are needed to determine whether the identified variants are associated with CRC risk.
The third aim was to study the genetic basis of common, complex CRC. We conducted a genome-wide association study (GWAS) of CRC in 1,701 cases and 14,082 cancer-free controls from the Finnish population. A total of 9,068,015 single-nucleotide variants were imputed and analyzed, and most promising variants were studied in additional 11,647 cases and 12,356 controls of European ancestry. Thirteen previously published loci (2q35, 6p21.2, 8q23.3, 8q24.21, 10q22.3, 10q24.2, 11q13.4, 11q23.1, 14q22.2, 15q13.3, 18q21.1, 20p12.3 and 20q13.33) were associated with CRC in the Finnish population, but new risk loci were not found. These results replicate multiple CRC susceptibility loci and underscore similarities in the genetic architecture of CRC susceptibility between the Finnish population isolate and outbred populations, which informs the design of future GWASs.Paksu- ja peräsuolisyöpä on maailman kolmanneksi yleisin syöpätyyppi, jonka osuus kaikista uusista syövistä on noin 10%. Jos suolistosyöpä tai sen esiaste todetaan riittävän varhain, ovat hoitotulokset erinomaisia. Valtakunnallisilla seulontaohjelmilla voidaan vähentää suolistosyöpään liittyvää kuolleisuutta, mutta geneettisestä alttiudesta johtuen osa väestöstä hyötyy intensiivisemmästä seulonnasta ja muista syöpää ehkäisevistä toimenpiteistä. Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli tutkia suolistosyövän geneettisiä riskitekijöitä nuorilla potilailla ja yleisessä väestössä.
Periytyvät syöpäalttiusoireyhtymät olivat yleisiä alle 40-vuotiaana suolistosyöpään sairastuneilla suomalaisilla potilailla (26-59% tässä aineistossa). Nämä oireyhtymät voitiin tunnistaa joko kasvaimissa todettujen DNA:n korjausvirheiden tai ruoansulatuskanavassa esiintyneiden hyvänlaatuisten kasvaimien perusteella. Laajamittaisen DNA:n sekvensoinnin käyttöä arvioitiin, mutta tässä aineistossa se ei tuonut diagnostista lisähyötyä edellä mainittujen piirteiden tunnistamisen jälkeen.
Eräät harvinaiset geenimuutokset voivat aiheuttaa moninkertaisen syöpäriskin ja auttaa ymmärtämään syövän yleisiä syntymekanismeja. Suomen asutushistoriasta johtuen suomalaiseen väestöön on rikastunut harvinaisia geenivariantteja, joiden tutkiminen muissa väestöissä on haastavaa. Genominlaajuista sekvensointia käyttäen tutkimme harvinaisia geenimuutoksia 117:llä suomalaisella suolistosyöpäpotilaalla, joilla epäiltiin periytyvää syöpäalttiutta (sairastumisikä alle 40 vuotta tai lähisuvussa vähintään yksi toinen suolistosyöpätapaus; tunnetut oireyhtymät oli poissuljettu). Aineisto ei tarjonnut vahvaa näyttöä yhteisistä geneettisistä alttiustekijöistä tässä potilasryhmässä, mutta tunnistimme kymmenen ehdokasgeeniä, joiden vaikutusta suolistosyöpäalttiuteen voidaan arvioida laajemmissa tutkimuksissa.
Aiemmissa tutkimuksissa on tunnistettu kymmeniä yleisiä geneettisiä variantteja, joista jokaisella on pieni vaikutus suolistosyövän yksilölliseen riskiin. Väestötasolla niiden vaikutukset ovat kuitenkin huomattavia, ja ne voivat summautuessaan aiheuttaa korkean sairastumisriskin. Tutkimme yli yhdeksää miljoonaa geneettistä varianttia 1 701:llä suomalaisella suolistosyöpäpotilaalla ja 14 082:lla verrokilla DNA-siruja käyttäen. Tutkimusta laajennettiin myös muihin eurooppalaisiin aineistoihin, jotka kattoivat yhteensä 11 647 suolistosyöpätapausta ja 12 356 verrokkia. Totesimme, että ainakin 13 aiemmin tunnistettua kromosomialuetta vaikuttivat suolistosyövän riskiin suomalaisessa väestössä. Uusia geneettisiä riskitekijöitä ei tunnistettu. Nämä tulokset vahvistavat aiempaa tietoa ja osoittavat geneettisiä yhtäläisyyksiä suomalaisten ja muiden eurooppalaisten välillä, mikä edistää tutkimusten suunnittelua tulevaisuudessa
