Kere, Juha

English

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto

https://helda.helsinki.fiTautigeenin tunnistamisesta oireyhtymän hoitoon kahdessavuosikymmenessä : Harvinaissairauksien yksilöllistetty hoito toteutuuKere, Juha2018Kere , J 2018 , ' Tautigeenin tunnistamisesta oireyhtymän hoitoon kahdessavuosikymmenessä : Harvinaissairauksien yksilöllistetty hoito toteutuu ' , Duodecim , vol. 134, no. 24 , pp. 2431-2432 . < https://www.duodecimlehti.fi/api/pdf/duo14672 >http://hdl.handle.net/10138/298494publishedVersionDownloaded from Helda, University of Helsinki institutional repository.This is an electronic reprint of the original article.This reprint may differ from the original in pagination and typographic detail.Please cite the original version.2431PÄÄKIRJOITUSDuodecim 2018;134:2431–2Taival alkuperäis­havainnoista hoitoon  on pitkäNiin tavallisten kuin harvinaistenkin tau­tien yksilöllistetyltä hoidolta odotetaan nykyään paljon. Geenivirheiden tun­nistamisen odotetaan tuovan lähes maagisia täsmäaseita tämän tulevaisuuden haavekuvan toteuttamiseen. Taival alkuperäishavainnoista hoitoon on kuitenkin pitkä eikä aina ollenkaan todennäköinen. Synnynnäiset kehityshäiriöt ei­vät tule ensimmäisinä mieleen, kun mietitään, minkä sairauksien hoidossa luultavasti ensin onnistutaan. Kehityshäiriön molekulaarisen perusmeka­nismin tunteminen saattaa kuitenkin avata realistisen ja jopa edullisen lää­kehoidon mahdollisuuden. Toi­voa tällaisesta on jo ilmennyt suomalaisen tautiperinnön har­vinaisen aspartyyliglukosaminu­rian (AGU) hoidossa, jossa viallisen entsyymin laskostumishäiriö saatetaan voida korjata ja po­tilaiden kertymätauti parantaa (1).Ehkä vielä hämmästyttävämpi läpimurto raportoitiin hiljattain, kun synnynnäinen ekto­dermin kehityshäiriö, anhidroottinen ektoder­maalinen dysplasia (EDA), onnistuttiin korjaa­maan kohdunsisäisellä lääkehoidolla (2). Hoito ei edellytä pitkäaikaista annostelua, sillä oikein ajoitettu kerta­annos riittää, mikä on myös hoi­tokustannusten kannalta hyvä uutinen.Charles Darwin kuvasi aikanaan EDA:n oi­rekuvan ja samalla periytyvyyden kuultuaan suuresta intialaisesta suvusta eräältä herra Wed­derburnilta. Suvussa oli kymmenellä miehellä neljässä sukupolvessa vain muutamia piikki­mäisiä hampaita sekä niukasti karvoitusta, ja he kärsivät kuumalla ilmalla kovasti hikoilun puut­teesta. Naisilla oireita ei ollut, mutta he saattoi­vat välittää oireyhtymän omalta isältään pojal­leen. Tauti ei koskaan periytynyt suoraan isältä pojalle (3). Darwinin kuvaus sisälsi kaiken olennaisen EDA:sta johon kuuluu hiusten ja karvojen, hampaiden ja hikirauhasten kehitys­häiriö ja jonka geeni sijaitsee X­kromosomissa.EDA kuuluu laajempaan, yli sadan ektoder­maalisen dysplasian ryhmään, jonka kaikki muut dysplasiat ovat sitä vielä paljon harvinai­sempia. St. Louisin Washington­yliopistoon oli 1990­luvun alussa perustettu David Schlessin­gerin johdolla keskus, joka kartoitti ihmisen X­kromosomia. Uudella kloonaus­teknologialla voitiin monistaa satojentuhansien emästen mit­taisia ihmisen DNA­jaksoja hii­vasoluissa. Kahden vuoden työn tuloksena paikansimme geenin tarkalleen, mut­ta geenien tunnistaminen ilman koko genomin DNA­sekvenssiä oli hidasta ja työlästä. Rapor­toimme ihmisen EDA­geenin löytymisestä vas­ta vuonna 1996, ja vuotta myöhemmin hiiren vastaavan Tabby­geenin löytymisestä (4,5). Annoimme geenin koodaaman valkuaisaineen nimeksi ektodysplasiini.Tarvittiin vielä paljon työtä sen ymmärtämi­seksi, miten EDA­geeni ja ektodysplasiini toi­mivat soluissa. EDA:n mutaatiokirjo oli laaja, toisin kuin suomalaisen tautiperinnön tautien yleensä. Yhteistyössä Irma Thesleffin ryhmän kanssa selvisi, että ektodysplasiini on tuumo­rinekroositekijän (TNF) kaltainen kasvuteki­jä (6). Osoitimme myös, että ektodysplasiini erittyy liukoiseen muotoon solujen pinnalta ja ilmentyy raskausviikolla 20 laajasti sikiön Juha KereHarvinaissairauksien yksilöllistetty hoito toteutuuTautigeenin tunnistamisesta oireyhtymän hoitoon kahdessa vuosikymmenessä  Artikkeli on avoin kaikille2432ihossa (7). Kun toisen, peittyvästi periytyvän ektodermaalisen dysplasian geeni oli tunnistet­tu, ja sen oli todettu koodaavan todennäköistä ektodysplasiinin reseptoria, hahmottui koko­naiskuva EDA:n molekyylitason mekanismis­ta. Ektodysplasiini tarvittiin aivan ektodermin lisäelinten kehityksen alkuvaiheessa käynnis­tämään hampaiden, hiusten ja hikirauhasten muodostuminen.Voisiko ektodysplasiini korjata vastasynty­neen pojan EDA:n? Vuonna 2009 perustettiin pieni lääketehdas Edimer Pharmaceuticals, jonka tavoitteena on EDA:n parantaminen ek­todysplasiiniin pohjaavalla EDI200­valmisteel­la. Valmistetta varten EDA­geenin reseptoriin sitoutuva osa liitettiin ihmisen immunoglo­buliinigeenin osaan (Fc­IgG1). Ensimmäinen toisen vaiheen kliininen tutkimus rekisteröitiin vuonna 2013, ja siinä EDI200­valmistetta an­nettiin vastasyntyneille, 2–14 päivän ikäisille EDA:ta sairastaville pojille (8). Kahdesti vii­kossa annetut viisi annosta eivät epävirallisen raportin mukaan parantaneet oireyhtymää (9).Voisiko EDA:n kuitenkin parantaa, jos puut­tuvaa ektodysplasiinia annettaisiin oikeassa si­kiönkehitysvaiheessa? Hiirillä osoitettiin, että EDI200 korjasi ilmiasun täydellisesti, kun hoi­to annettiin kohtuun 12,5–14,5 päivän kuluttua hedelmöityksestä (2). Seuraavaksi valmisteen toksisuutta ja kulkeutumista äidin elimistöön tutkittiin apinoilla, ja tulokset rohkaisivat ko­keilemaan lääkettä ihmissikiöillä.Tämän vuoden alussa hoidon raportoitiin korjanneen EDA:n ilmiasun kolmelta poikalap­selta, joista kaksi olivat kaksoset. Molemmissa raskauksissa EDI200 annettiin ruiskeena lapsi­veteen 26. raskausviikolla. Vastasyntyneiden ihossa todettiin hikirauhasten normaali tiheys, ja hammasaihioita oli enemmän kuin EDA­lapsilla. Raportin kirjoitushetkellä pojat olivat 14–22 kuukauden ikäisiä ja normaalisti kehitty­neitä, joskin hiukset ovat jääneet hennoiksi (2).Uudet tulokset on otettu vastaan maailman suurimmassa EDA­potilasjärjestössä juhlien ja iloisin toivein (10). Niiden pohjalta on pää­tetty aloittaa vuonna 2019 uusi kliininen koe sikiöaikaisen hoidon tehosta ja turvallisuudes­ta. Äidin tunnettu EDA­kantajuus on edellytys hoidon harkinnalle.Harvinaisenkin taudin hoito voi hyvällä on­nella olla mahdollista, kunhan taudin mekanis­mi mahdollistaa järkiperäisen hoidon suunnit­telun ja osaavat tutkijat käyvät pitkäjänteisesti tehtävään käsiksi. Monen harvinaistaudin yk­silöllistetty lääkehoito saattaa toteutua, mutta vain, jos niiden perustutkimusta pidetään tut­kimusrahoittajienkin mielestä riittävän tärkeä­nä. ■JUHA KERE, LKT, professoriKarolinska Institutet, Tukholma, RuotsiKing’s College London, Lontoo, Englanti Folkhälsans Genetiska Institut, Helsingfors, ja Helsingin yliopistoSIDONNAISUUDETLuento­/asiantuntijapalkkio  (Blueprint Genetics Oy)J. KerePÄÄKIRJOITUSKIRJALLISUUTTA1. Banning A, Schiff M, Tikkanen R. Amlexanox provides a potential therapy for nonsense mutations in the lysosomal storage disorder aspartylglucosaminuria. Biochim Biophys Acta 2018;1864:668–75. 2. Schneider H, Faschingbauer F, Schuepbach­Mallepell S, ym. Pre­natal correction of X­linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. N Engl J Med 2018;378:1604–10.3. Darwin C. The variation of animals and plants under domesticati­on. 2. painos. Lontoo: John Murray 1875.4. Kere J, Srivastava AK, Montonen O, ym. X­linked anhidrotic (hypo­hidrotic) ectodermal dysplasia is caused by mutation in a novel transmembrane protein. Nat Genet 1996;13:409–16.5. Srivastava AK, Pispa J, Hartung AJ, ym. The Tabby phenotype is caused by mutation in a mouse homologue of the EDA gene that reveals novel mouse and human exons and encodes a protein (ectodysplasin­A) with collagenous domains. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94:13069–74.6. Mikkola ML, Pispa J, Pekkanen M, ym. Ectodysplasin, a protein required for epithelial morphogenesis, is a novel TNF homologue and promotes cell­matrix adhesion. Mech Dev 1999;88:133–46.7. Elomaa O, Pulkkinen K, Hannelius U, ym. Ectodysplasin is released by proteolytic shedding and binds to the EDAR protein. Hum Mol Genet 2001;10:953–62.8. Phase 2 study to evaluate safety, pharmacokinetics, immunoge­nicity and pharmacodynamics/efficacy of EDI200 in male infants with X­Linked Hypohidrotic Ectodermal Dysplasia (XLHED) (ECP­002) [NCT01775462]. ClinicalTrials.gov 2013 [päivitetty 20.1.2016]. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0177546299. Critical update: newborn XLHED clinical trial. National Foundation For Ectodermal Dysplasias (NFED) 6.1.2016. www.nfed.org/blog/critical­update­newborn­xlhed­clinical­trial/.10. Prenatal treatment restores sweating in XLHED. National Founda­tion For Ectodermal Dysplasias (NFED) 25.5.2018. www.nfed.org/blog/prenatal­treatment­restores­sweating/.

Tautigeenin tunnistamisesta oireyhtymän hoitoon kahdessa vuosikymmenessä : Harvinaissairauksien yksilöllistetty hoito toteutuu

https://helda.helsinki.fi/bitstream/10138/298494/1/duo14672.pdf

Tautigeenin tunnistamisesta oireyhtymän hoitoon kahdessa vuosikymmenessä : Harvinaissairauksien yksilöllistetty hoito toteutuu

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto