Lung cancer is the major cause of cancer-related deaths worldwide (Ferlay et al., 2015; Siegel et al., 2018). Tobacco smoking is the primary risk factor, contributing to nearly 85% of the lung cancer deaths (Furrukh, 2013). Lung cancer is histologically and genetically a heterogeneous disease (Gridelli et al., 2015). Comprehensive genomic profiling has led to the classification of lung cancer into distinct molecular subtypes, and the development of targeted therapies against specific genetic alterations (Bronte et al., 2010). However, as of yet, no clinically approved therapies available for the treatment of lung cancer patients carrying common driver genes, namely mutations in oncogenic KRAS (Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog), and the tumor suppressor STK11 (Serine/Threonine Kinase 11, also known as LKB1).
This thesis investigates the role of niche-specific lung progenitor cells in defining NSCLC histotype spectra and immune microenvironment heterogeneity, using a murine model driven by oncogenic Kras and loss of the tumor suppressor Lkb1. In addition, using Kras-driven NSCLC mouse models, this thesis also demonstrates histotype-associated spatial oncogenic signaling heterogeneity and its importance in defining therapeutic responses. Furthermore, it establishes Kras-driven NSCLC tumor tissue slice cultures and shows their utility as ex vivo models in predicting spatial responses to drug combinations. Finally, by performing drug screening on murine NSCLC primary cell cultures coupled with in vivo acute drug response analysis, this thesis identifies tumor subtype-selective therapeutic sensitivity and resistance mechanisms, as well as effective drug combinations.Keuhkosyöpä on syöpäperäisten kuolemien suurin syy maailmanlaajuisesti (Ferlay et al., 2015; Siegel et ai., 2018). Tupakan tupakointi on ensisijainen riskitekijä, joka myötävaikuttaa lähes 85 prosenttiin keuhkosyöpäkuolemista (Furrukh, 2013). Keuhkosyöpä on histologisesti ja geneettisesti heterogeeninen sairaus (Gridelli ym., 2015). Kattava genominen profilointi on johtanut keuhkosyövän luokitteluun erillisiin molekyylialatyyppeihin ja kohdennettujen terapioiden kehittämiseen tiettyjä geneettisiä muutoksia vastaan (Bronte et al., 2010). Kuitenkin vieläkään kliinisesti hyväksyttyjä terapioita ei ole saatavilla keuhkosyöpäpotilaille, joilla on tavallisia kuljettajageenejä, nimittäin onkogeenisen KRAS: n (Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog) ja kasvaimen suppressori STK11 (Serine / Threonine Kinase 11, myös tunnetaan nimellä LKB1).
Tämä opinnäytetyö tutkii niche-spesifisten keuhkojen progenitorisolujen roolia määriteltäessä NSCLC-histotyyppisiä spektrejä ja immuuni-mikroympäristön heterogeenisyyttä käyttämällä hiirimallia, jota onkologinen Kras ja peräsuolen vaimennin Lkb1. Lisäksi tässä tutkimuksessa käytetään Kras-ohjattujen NSCLC GEM -mallien avulla loogisesti tyypillistä spatiaalisen onkogeenisen signaloinnin heterogeenisyyttä ja sen merkitystä terapeuttisten vasteiden määrittämisessä. Lisäksi se luo Kras-ohjatut NSCLC-tuumorikudosviipaleet ja osoittaa niiden käyttökelpoisuuden ex vivo -malleina spatiaalisten vasteiden ennustamiseksi lääkekombinaatioille. Lopuksi, tekemällä huumeiden seulonta hiiren NSCLC-primaarisoluviljelmillä, joihin on kytketty in vivo akuutti lääkeanalyysianalyysi, tässä työssä tunnistetaan kasvain-alatyyppiselektiivinen terapeuttinen herkkyys ja vastustusmekanismit sekä tehokkaat lääkeyhdistelmät
