Over the last ten years, the use of immunotherapeutic treatments for cancer has exponentially increased due to the promising responses across different tumour types. One of the particularities of the approach is that patients can develop long lasting curative responses. Unfortunately, those encouraging complete responses happen only in a minority of patients (< 10%). Immune checkpoint inhibitors, like anti-PD-1 or anti-PD-L1, are embodiments of that kind of therapy, whose concept revolves around the concept of stopping inhibitory signals that limit the development of antitumour responses. Results obtained from clinical experiences showed that patients responding better to immune checkpoint inhibitors tend to have “hot tumours”, meaning that there are effector components (such as T cells) and the microenvironment supports their function. To make immune checkpoint inhibitors work in those patients with cold tumours, the use of oncolytic adenoviruses could provide the spark to warm them. Viruses are able to trigger the immune alarm and thus, make tumours hot when their replication is restricted to the tumour.
To study the potential of oncolytic viruses to increase the efficacy of immune checkpoint inhibitors, an array of preclinical models that allowed to study the matter from different angles were used. While in vivo murine and hamster models provided the basis for direct antitumour effect and survival assessments, other studies including human tumour sample histocultures and other in vitro experiments were performed to understand the subjacent cellular and molecular mechanisms involved.
Due to the critical role of the T-cell compartment surrounding the activity of immune checkpoint inhibitors, different virus families were studied in terms of their ability to trigger T-cell responses. The best T-cell engagement was provided by the adenovirus candidate. An adenovirus engineered to support further antitumour immune responses was used to enable anti-PD-1 and anti-PD-L1 therapies. In both cases, the proposed strategy was able to cure all the animals. Additionally, tumours that were already refractory to anti-PD-1 still respond to virotherapy and the virus resets the tumour microenvironment sensitizing those tumours respond to anti-PD-1.
Overall, this work revealed the potential of using engineered adenoviruses to repolarize the tumour microenvironment in general and the T-cell compartment in particular to a point that complement the mechanism of action of PD-1 and PD-L1 inhibitory antibodies. That synergistic combination rendered an increased percentage of responses even in tumours previously resistant or refractory to immune checkpoint inhibitors.Viimeisen kymmenen vuoden aikana immunoterapian käyttö syövän hoidossa on kasvanut eksponentiaalisesti johtuen useissa eri syöpätyypeissä esiintyneistä lupaavista hoitovasteista. Yksi immunoterapian erityispiirre on potilaiden mahdollisuus kehittää pitkäaikaisia parantavia hoitovasteita. Valitettavasti näitä täydellisiä hoitovasteita esiintyy vain pienessä osassa potilaista (< 10%). Immuunivasteen vapauttajat, kuten PD-1- ja PD-L1-vasta-aineet, ovat immunoterapiaa, jonka vaikutusmekanismi perustuu immuunivastetta inhiboivien signaalien estoon. Normaalisti nämä signaalit estäisivät immuunipuolustuksen hyökkäyksen syöpäkudosta vastaan. Kliininen kokemus on osoittanut immuunivasteen vapauttajista hyötyvien potilaiden omaavan useammin ”kuumia kasvaimia”, joille on tyypillistä sekä immuunisolujen esiintyminen, että niiden toimintaa tukeva kasvaimen mikroympäristö. Immuunivasteen vapauttajien tehon parantamiseen myös ”kylmiä kasvaimia” omaavilla potilailla voidaan hyödyntää onkolyyttisiä adenoviruksia. Virukset kykenevät herättämään immuunivasteen tehden kasvaimista ”kuumia” erityisesti silloin, kun niiden lisääntyminen on rajoitettu kasvainkudokseen.
Tutkiaksemme onkolyyttisten virusten mahdollisuutta tehostaa immuunivasteen vapauttajien toimintaa, käytimme useita prekliinisillä malleja, jotka mahdollistavat ilmiön tutkimisen useista lähestymiskulmista. In vivo hiiri- ja hamsterimallit muodostivat pohjan suorille kasvainvaikutuksille ja selviytymistutkimuksille, kun taas ihmiskudosten viljelykokeet ja muut in vitro -tutkimukset antoivat lisätietoa solunsisäisistä ja molekylaarisista mekanismeista.
T-solut ovat tärkeässä roolissa immuunivasteen vapauttajien toiminnan kannalta, minkä vuoksi tutkimme useiden eri virusperheiden kykyä herättää T-soluvaste. Tutkimuksissa parhaan T-soluvasteen herätti adenoviruksiin kuuluva virus. Modifioitu adenovirus kykeni tehostamaan syöpäkudokseen kohdistuvaa immuunivastetta ja täten parantamaan PD-1- ja PD-L1-vasta-ainehoitojen tehoa. Kummankin vasta-aineen kohdalla yhdistäminen adenovirusterapiaan paransi kaikki koe-eläimet. Lisäksi jo vastustuskyvyn PD-1-vasta-aineelle kehittäneet kasvaimet vastasivat adenovirusterapiaan. Adenovirusterapia myös palautti kasvaimen herkkyyden PD-1-vasta-ainehoidolle.
Kokonaisuudessaan tämä väitöstyö osoittaa modifioitujen adenovirusten kyvyn muokata kasvaimen mikroympäristöä tavalla, joka tukee PD-1- ja PD-L1-vasta-ainehoitojen vaikutusmekanismeja erityisesti T-soluihin liittyen. Synergistinen yhdistelmä paransi hoitovastetta jopa kasvaimissa, jotka olivat aiemmin olleet vastustuskykyisiä immuunivasteen vapauttajille
