La interferencia de expresión cardio-específica del gen mitocondrial NDUFS2 en Drosophila melanogaster causa cardiomiopatía dilatada y lipodistrofia inducida por ImpL2

Abstract

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha: 27-09-2021Las enfermedades cardíacas son una de las principales causas de mortalidad en el mundo occidental. Entre las enfermedades cardíacas congénitas destacan aquellas causadas por la pérdida de función mitocondrial, para las que no existe un tratamiento específico y el pronóstico es reservado. En general, esta pérdida de función mitocondrial se debe a defectos en alguna de las proteínas que intervienen en procesos relacionados con la fosforilación oxidativa, como aquellas que componen los complejos de la cadena de transporte de electrones. NDUFS2 es una proteína estructural del complejo I cuya pérdida de función causa cardiopatía hipertrófica y síndrome de Leigh entre otros síntomas graves. Para un mejor entendimiento de sus bases fisiopatológicas se desarrolló un modelo en Drosophila melanogaster en el cual, empleando el sistema de transgenes UAS-GAL4, se interfiere de forma cardio-específica la expresión del gen NDUFS2. La interferencia de NDUFS2 en el corazón da lugar a cardiomiopatía dilatada y lipodistrofia en el tejido adiposo abdominal. Esta reducción del tejido graso abdominal es una respuesta inducida por el aumento de secreción desde el corazón de ImpL2, el cual bloquea los péptidos “insulin-like”, activa Foxo y moviliza lípidos y glúcidos como mecanismo compensatorio. En este modelo de enfermedad mitocondrial, se describe el rol de ImpL2 como efector principal entre el fenotipo cardíaco y el fenotipo del tejido graso. En mamífero, el gen ortólogo de ImpL2, IGBP7, se secreta a la sangre en condiciones de fallo cardíaco, hígado graso o diabetes. Esta similitud entre mamífero y Drosophila permite recalcar la importancia del estudio de las enfermedades mitocondriales mediante su modelización animal, así como pone de manifiesto la relevancia de los mecanismos de comunicación entre órganos en los procesos patológico