Linfoma T Paniculítico:caracterización molecular y mutacional comparando con paniculitis lúpica y casos de solapamiento

Abstract

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 23-07-2021El linfoma T paniculítico (LTP) es un linfoma citotóxico cutáneo primario raro cuyo diagnóstico diferencial con la paniculitis lúpica, también denominada lupus eritematoso profundo (LEP), puede ser difícil. Además, se han descrito casos de solapamiento histopatológico entre estos dos procesos. En este estudio investigamos si el perfil de expresión génica utilizando una plataforma personalizada de NanoString puede ser útil para entender mejor la patogénesis de este linfoma y establecer un diagnóstico diferencial más preciso. Se analizaron 22 casos de LTP, LEP y casos de solapamiento utilizando una plataforma personalizada de NanoString que incluye 208 genes relacionados con la diferenciación de células T, firmas estromales, oncogenes y genes supresores de tumores. Además, se realizó estudio mutacional de un subgrupo de 6 casos de LTP. El análisis no supervisado de la expresión génica de las muestras identificó tres grupos que permitían diferenciar las muestras de LTP de las de LEP. La mayoría de los casos de solapamiento (4/5) se agruparon con los casos de LEP, y sólo un caso se agrupó con los casos de LTP. Identificamos 60 y 30 genes que estaban respectivamente regulados al alza y a la baja en el LTP en relación con el LEP. Se observaron genes diferencialmente expresados al comparar los casos de solapamiento con los de LEP. El análisis de enriquecimiento del conjunto de genes reconoció conjuntos de genes que definían cada grupo. El estudio mutacional mostró mutaciones en genes modificadores epigenéticos ARID1A, EZH2, TET2, DNMT3A y NCOR1; el gen supresor de tumores TP53 y el gen PLCG1 gen en cuatro de las seis muestras de LTP analizadas. Solo un caso mostró mutación en el gen HAVCR2. En conclusión, el LTP y el LEP tienen perfiles moleculares distintivos. La base molecular de los casos de solapamiento se asemeja más al LEP que al LTPSubcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma (SPTCL) is a rare cytotoxic primary cutaneous lymphoma whose histopathologic differential diagnosis with lupus erythematosus panniculitis (LEP) can be challenging, and overlapping cases have been described. In this study we investigate whether gene expression profiling using a customized NanoString platform may identify markers that can be used to improve our understanding of the disease and to make a more precise differential diagnosis. Twentytwo cases of SPTCL, LEP and overlapping cases were analyzed using a customized NanoString platform that includes 208 genes related to T-cell differentiation, stromal signatures, oncogenes and tumor suppressor genes. In addition, a mutational study of a subgroup of 6 cases has been made. Unsupervised analysis of the gene expression of the samples identified three clusters of samples that differentiated SPTCL from LEP samples. Most overlapping cases (4/5) were clustered with LEP cases, and only one case was grouped with the SPTCL cases. We identified 60 and 30 genes that were respectively upregulated and downregulated in SPTCL compared with LEP. Differentially expressed genes were observed when comparing overlapping with LEP cases. Gene set enrichment analysis recognized gene sets defining each group. We identified mutations in epigenetic modificatory genes ARID1A, EZH2, TET2, DNMT3A, and NCOR1; the tumor suppressor gene TP53, and PLCG1 gene in four out of the six SPTCL samples analyzed. Only one case showed HAVCR2 mutation. In conclusion, SPTCL and LEP have distinctive molecular profiles. The molecular background of overlapping cases more closely resembles LEP than it does SPTC