New insights into anthracycline-induced cardiotoxicity

Abstract

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 21-02-2020El incremento de la esperanza de vida en la población así como el desarrollo de nuevas terapias efectivas contra el cáncer han dado lugar a un aumento en la población de supervivientes de cáncer en edad avanzada; los cuales, frecuentemente presentan comorbilidades que predisponen al desarrolo de insuficiencia cardiaca. las antraciclinas son una primera opción para numerosos tipos de cánceres, pero cerca del 10 % de los pacientes que las reciben desarrollan alguna forma de cardiotoxicidad y posterior desarrollo de insuficiencia cardíaca. El "intercambio" del cáncer a la insuficiencia cardíaca supone una pesada carga psicológica para los pacientes y tiene consecuencias económocas devastadoras para los sistemas de salud. A pesar de que las antraciclinas se han utilizado desde la década de 1960, y sus efectos cardiotóxicos se conocieron poco después de convertirse en el estándar de muchos protocolos de quimioterapia, todavía hay varias lagunas y preguntas abiertas con respecto a este efecto secundario tan frecuente. En particular, es necesario obtener conocimiento científico sobre la detección temprana de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas, para comprender mejor los mecanismos que conducen a este daño así como las señales sobre la vulnerabilidad inter-individual y la identificación de terapias que puedan prevenir o tratar esta forma de daño miocárdico. La presente tesis se enfoca en estos 4 aspectos críticos no resueltos, abordando para ello los siguientes objetivos: 1) Indentificar el marcador más temprano de cardiotoxicidad mediante técnicas de imagen no invasivas; 2) estudiar el papel del daño en la microcirculación como parte de esta cardiotoxicidad; 3) estudiar la interacción entre la hipertrofia cardiaca y la exposición a antraciclinas; y 4) evaluar el efecto del precondicionamiento remoto isquémico como terapia para prevenir la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas. Para lograr estos objetivos, desarrollamos diferentes modelos porcinos de cardiotoxicidad y utilizamos la tecnología de la resonancia magnética cardiaca.The increasing life expectancy of the population and the development of effective anticancer therapies result in a growing population of aged cancer survivors, which frequently have comorbidities for developing heart failure (HF). Anthracyclines are still first line treatment for many cancer types, but up to 10% of patients who received them develop some form of cardiotoxicity and subsequent HF. The trade-off between cancer and chronic HF is of massive psychological burden for patients, and of devastating economic consequences for healthcare systems.. Despite anthracyclines have been used since the 1960s, and their cardiotoxic effects known very early since they became standard of care, there are still several gaps and open questions regarding this frequent side effect.In particular, there is a need to gain scientific knowledge about early detection of anthracycline-induced cardiotoxicity, to better understand mechanisms leading to toxicity and cues about inter-individual vulnerability, and the identification of therapies that can prevent or treat this form of myocardial damage. The present thesis focuses on these 4 critical unresolved aspects by addressing the following objectives: 1) To identify the earliest non-invasive marker of anthracycline-induced cardiotoxicity; 2) To study the role of microcirculation damage as part of the cardiotoxicity effect of anthracyclines; 3) to study the interplay between cardiac hypertrophy and exposure to anthracyclines to induce cardiotoxicity; and 4) to test the effect of remote ischemic conditioning as a therapy to prevent anthracycline-induced cardiotoxicity. To reach these aims, we developed different swine models of anthracycline-induced cardiotoxicity and hypertrophy, and we used state of the art cardiac magnetic resonance imaging