Abad Santos, Francisco

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FARMACOTERAPIAACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA - aft Junio 2019  volumen 17 Nº2  - 69 - Dosis máximas de estatinas pueden evitar el uso de los inhibidores de la PCSK9INTRODUCCIÓNDe acuerdo a los resultados de estudios recientes (1-2), la gran mayoría de pacien-tes puede alcanzar los niveles de coleste-rol normales únicamente tomando estati-nas y ezetimiba, por lo que no necesitan tomar inhibidores de la proproteína con-vertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9). Se realizó una simulación del tratamiento óptimo en una amplia muestra de pacien-tes que necesitaba disminuir sus lípidos, y el estudio mostró que 86% de los pa-cientes podría alcanzar la meta de coles-terol-LDL (c-LDL) < 70 mg/dL con el trata-miento de estatinas (elevando la dosis de atorvastatina desde 20 mg hasta 80 mg), y añadiendo ezetimiba cuando la estatina no fuera suficiente. Después de alcanzar las dosis máximas de las terapias orales, únicamente 14% requerirá tomar un inhi-bidor de la PCSK9 para llegar a los valores meta (<70 mg/dL) (1-2).Para este análisis utilizaron la base de da-tos MarketScan Research para identificar una cohorte contemporánea y representa-tiva de los pacientes estadounidenses con enfermedad cardiovascular ateroscleróti-ca (denominada cohorte basal). La base de datos MarketScan Research es una base de datos administrativa de Truven Health Analytics, compañía de análisis de datos que es parte de la unidad de salud IBM Watson.De los 105.269 pacientes (57,2% del géne-ro masculino, edad media 65,1 años) con enfermedad cardiovascular ateroscleróti-ca diagnosticada, 53,2% estaba recibiendo estatinas antes del estudio, y únicamente 25,5% había alcanzado los niveles de c-LDL <70 mg/dL (1). La enfermedad cardiovas-cular aterosclerótica se definió como un síndrome coronario agudo reciente, u otra enfermedad coronaria, como enfermedad cerebrovascular isquémica, o enfermedad arterial periférica. Sorprende que la mitad de los pacientes con antecedente de in-farto de miocardio o derrame cerebral no estaban tomando una estatina (1).La simulación del estudio supuso que el tratamiento se fue intensificando para lograr un c-LDL <70 mg/dL, aumentando hasta la dosis máxima las estatinas, luego añadiendo ezetimiba, y finalmente el inhi-bidor de la PCSK9 alirocumab (Praluent®) cuando fuera necesario para alcanzar los valores meta (1-2).Los investigadores utilizaron un modelo de simulación tipo Monte Carlo, aplicado a una gran cohorte, para determinar cuán-tos pacientes con enfermedad cardiovas-cular aterosclerótica requerirían de una terapia adicional para ser considerados como completamente tratados. La simu-lación Monte Carlo es una técnica mate-mática computarizada que permite a los investigadores construir modelos que rea-lizan un análisis de riesgo al adaptar una diversidad de posibles resultados para cualquier factor que tenga un grado de in-certidumbre inherente, como la respuesta a los tratamientos.86% de los pacientes podría alcanzar la meta de colesterol-LDL (c-LDL) < 70 mg/dL con el trata-miento de estatinas (elevando la dosis de atorvastatina desde 20 mg hasta 80 mg), y añadiendo ezetimiba cuando la estatina no fuera suficienteFrancisco ABAD SANTOSServicio de Farmacología Clínica, Hospital Universitario de la PrincesaFARMACOTERAPIAaft - ACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA- 70 -  volumen 17 Nº2 Junio 2019A partir de esta cohorte basal “real” se ge-neró una población a estudiar (de un millón de pacientes, llamada cohorte de simula-ción) mediante un muestreo aleatorio que permitía el reemplazo de los individuos (método de bootstrap). El objetivo consis-tía en generar una cohorte con las mismas proporciones de los pacientes en Estados Unidos, con respecto a cuántos tenían en-fermedad arterial coronaria, cerebrovascu-lar o arterial periférica, haciéndola más re-presentativa de toda la población.La estimación de los parámetros estadísti-cos mediante bootstrap permite que la po-blación de muestra represente una buena aproximación de la distribución de la po-blación general. Para este estudio, la gran cohorte elegida por bootstrap permitió múltiples repeticiones de los individuos y la simulación de diversos efectos, como llevar los tratamientos hasta la dosis máxima. El modelo es muy sofisticado, debido a que in-corpora la variabilidad de los individuos, ya que no todos los pacientes logran la misma reducción de c-LDL con estatinas o ezetimi-ba. En la cohorte de simulación, antes del au-mento en las dosis del tratamiento, 51,5% de los pacientes estaba usando monotera-pia con estatinas, y 1,7% una combinación de estatinas y ezetimiba. Como se había mencionado, solo 25,2% estaban alcanzan-do un nivel de c-LDL <70 mg/dL.A todos los pacientes que no estaban reci-biendo ningún tratamiento de inicio se les indicó una estatina (20 mg de atorvastati-na), y se estimó su efecto en el c-LDL. Cuan-do se requirió un tratamiento adicional (es decir, estaban por encima de la meta), se aumentó la dosis a 80 mg de atorvastatina, y cuando eso no fue suficiente se agregó ezetimiba al tratamiento y, si esto no daba resultado, se añadía alirocumab (75 mg, au-mentado hasta 150 mg, si fuera necesario).Únicamente con la monoterapia de estati-nas a dosis máximas, 67,3% de los pacientes alcanzó el nivel óptimo de c-LDL, 18,7% re-quirió añadir ezetimiba, y 14% alirocumab (1).De 14% de los pacientes que requirieron un inhibidor de la PCSK9, 12% alcanzó los valo-res objetivo al agregar la dosis más baja de alirocumab, y solo 2% precisó utilizar la do-sis más alta. Después de este último paso, únicamente 0,7% de la cohorte basal no al-canzó un c-LDL <70 mg/dL (1).En una editorial (3) se resalta que, aunque este trabajo está sujeto a limitaciones por ser una simulación, existe una gran opor-tunidad para mejorar los resultados del tratamiento (c-LDL) en la población con en-fermedad cardiovascular aterosclerótica, utilizando la terapia hipolipemiante oral, y también indica que, si se intensifican los es-fuerzos para el uso correcto de estos medi-camentos, el papel de los inhibidores de la PCSK9 en esta población sería únicamente para 15%.Suponiendo que existe una intolerancia to-tal hacia las estatinas en 10% de los pacien-tes (es decir, que ni siquiera podían tomar la dosis más baja), y una intolerancia parcial en 10%, descubrimos que solo aumentaría-mos la proporción de pacientes que nece-sitarían ezetimiba en 0,9%, y el número de pacientes que necesitan un inhibidor de la PCSK9 aumentaría de 14% a 20% (2).Los investigadores también probaron otras metas de tratamiento, y encontraron una necesidad singularmente baja de utilizar los inhibidores de la PCSK9 en todos los pacien-tes que recibían terapia oral optimizada. Sin embargo, en algunos escenarios hubo necesidad de emplear los inhibidores de la PCSK9 en >30% de los pacientes con enfer-medad cardiovascular aterosclerótica (4).Aunque alirocumab fue el inhibidor de la PCSK9 utilizado en el estudio de simulación, los resultados también pueden aplicarse a evolocumab (Repatha®). Los hallazgos del estudio son similares a los publicados re-cientemente en una carta del Departamen-to de Asuntos de Veteranos, quienes mos-traron que sin ningún cambio en la terapia actual, 24,5% de los pacientes con enfer-medad cardiovascular aterosclerótica sería candidato para el tratamiento con evolocu-mab utilizando los criterios de inclusión y exclusión de FOURIER (5). Esto representa-De 14% de los pacientes que requirieron un inhibidor de la PCSK9, 12% alcanzó los valores objetivo al agregar la dosis más baja de alirocumabAunque alirocu-mab fue el inhibidor de la PCSK9 utilizado en el estudio de simulación, los resultados también pueden aplicarse a evolocumabFARMACOTERAPIAACTUALIDAD EN FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA - aft Junio 2019  volumen 17 Nº2  - 71 - ría un costo anual de 2080 millones de dó-lares. Sin embargo, si se emplearan las do-sis máximas de estatina y ezetimiba, 60% de estos pacientes alcanzaría un c-LDL <70 mg/dL con 10% requiriendo el uso de un inhibi-dor de la PCSK9. La elevación de las dosis de estatinas y el uso de ezetimiba reduciría este porcentaje en 60%, lo que implica un costo total de 838 millones de dólares.CONCLUSIÓNLa mayor parte de los pacientes con patolo-gía cardiovascular pueden conseguir redu-cir suficientemente el colesterol con trata-miento oral con estatinas y ezetimiba, por lo que solo unos pocos requerirán el trata-miento con alirocumab o evolocumab.1. Cannon CP, Khan I, Klimchak AC, Reynolds MR, Sanchez RJ, Sasiela WJ. Simulation of lipid-lowering therapy inten-sification in a population with atherosclerotic cardiovas-cular disease. JAMA Cardiol 2017; 2 (9): 959-66.2. Cannon CP, Sanchez RJ, Klimchak AC, Khan I, Sasiela WJ, Reynolds MR, Rosenson RS. Simulation of the impact of statin intolerance on the need for ezetimibe and/or proprotein convertase subtili-sin/kexin type 9 inhibitor for meeting low-density lipopro-tein cholesterol goals in a po-pulation with atherosclerotic cardiovascular disease. Am J Cardiol 2019; 123 (8):1202-7. 3. Smith SC Jr. Defining poten-tial use of nonstatin therapies to lower blood cholesterol levels. JAMA Cardiol. 2017; 2 (9):946-7. 4. Beck DL. Las dosis máximas de hipolipemiantes orales pueden evitar el uso de los inhibidores de la PCSK9 - Medscape - 21 de agosto de 2017. Disponible en: https://espanol.medscape.com/verar-ticulo/59017825. Virani SS, Akeroyd JM, Nambi V, y cols. Estimation of eligi-bility for proprotein conver-tase subtilisin/kexin type 9 inhibitors and associated costs based on the FOURIER trial (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk): Insights from the department of Vete-rans Affairs. Circulation 2017; 135: 2572-4.BIBLIOGRAFÍA

Dosis máximas de estatinas pueden evitar el uso de los inhibidores de la PCSK9

https://repositorio.uam.es/bitstream/10486/691056/1/dosis_abad_AFT_2019.pdf

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