Implementación del fitness dependiente de la frecuencia genética en el paquete OncoSimulR

Abstract

Trabajo fin de máster en Bioinformática y Biología ComputacionalEn el estudio del cáncer es fundamental conocer las interacciones entre las distintas subpoblaciones celulares que componen el tumor. Para ello, son determinantes los modelos de progresión tumoral, gracias a los cuales podemos entender y explorar los factores relevantes en la evolución de una población de células tumorales, con lo que es posible conocer mejor los distintos escenarios en los combatir el cáncer. En este contexto, en el que pretendemos modelar la evolución tumoral teniendo en cuenta las interacciones entre los diferentes subclones, destacan los escenarios en los que el fitness de cada subpoblación depende de la frecuencia genotípica. Entre los simuladores disponibles hasta la fecha es de resaltar el paquete de R/Bioconductor OncoSimulR, que hace especial hincapié en las relaciones de epistasia entre genes y en el orden de aparición de las mutaciones, siendo remarcable, entre otras características, la elevada flexibilidad de este en la especificación de las interacciones entre los genes. Hasta la fecha, este software permitía la definición del fitness de cada clon como una función arbitraria de las interacciones genéticas entre múltiples genes o módulos de estos, con un fitness landscape fijo e incluso como dependiente de la densidad poblacional, pero no era posible la especificación explícita del fitness dependiente de la frecuencia genética. Por ello, este trabajo aborda la implementación de la posibilidad de realizar las simulaciones de modo que el fitness dependa de la frecuencia genética, funcionalidad crucial para permitir ampliar las situaciones en las que el paquete es capaz de servir de herramienta predictiva y de análisis, teniendo en cuenta las interacciones entre los distintos clones en la dinámica evolutiva de la progresión tumoral. De este modo, se permite con mayor eficacia la aplicabilidad de los modelos a problemas reales, entre los que se destacan la búsqueda de dianas terapéuticas.In the study of cancer it is essential to know the interactions between the different cellular subpopulations that make up the tumor. To this end, the models of tumor progression are decisive, thanks to which we can understand and explore the relevant factors in the evolution of a population of tumor cells, with which it is possible to better understand the possible scenarios in the fight against cancer. In this context, in which we intend to model tumor evolution taking into account the interactions between the different subclones, we highlight the scenarios where the fitness of each subpopulation depends on the genotypic frequency. Among the simulators available to date, it is worth highlighting the R / Bioconductor OncoSimulR package, which places special emphasis on the relationship of epistasia between genes and the order of appearance of mutations, being remarkable, among other characteristics, the high flexibility of this software in the specification of the interactions between genes. Until now, this software allowed the definition of the fitness of each clone as an arbitrary function of the genetic interactions between multiple genes or modules of these, with a fixed fitness landscape and even as dependent on population density, but the specification was not possible explicit fitness dependent on genetic frequency. Therefore, this work addresses the implementation of the possibility of performing the simulations so that the fitness depends on the genetic frequency, crucial functionality to allow to expand the situations in which the package is able to serve as a predictive and analytical tool, taking into account the interactions between different clones in the evolutionary dynamics of tumor progression. In this way, the applicability of the models to real problems is more effectively allowed, among which the search for therapeutic targets stands out