Role of β-adrenergic modulation in myocardial ischemia/reperfusion injury. Mechanisms underlying cardioprotection

Abstract

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de lectura: 18-12-2017The β-adrenergic system plays an important role in the regulation of heart function. The early intravenous administration of ß1-adrenergic receptor (ADRB1)-antagonist, metoprolol, in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction (AMI) reduces the extent of infarct size. The prevailing view has been that metoprolol acts mainly on cardiomyocytes function, reducing cardiac output. This work presents evidence that metoprolol reduces ischemia/reperfusion injury by targeting the hematopoietic compartment, specifically by inhibiting neutrophil function through an ADRB1 signallingdependent manner. Metoprolol acts during early phases of neutrophil recruitment, impairing structural and functional rearrangements necessary for effective interactions with circulating platelets to occur. Metoprolol, “stuns” neutrophils that cannot engage the structural conformation necessary to infiltrate tissues, triggering erratic intravascular dynamics and overall blunted inflammation. The in vitro functional assays confirm direct effect on neutrophils through an ADRB1-dependent mechanism. The depletion of circulating neutrophils, the lack of the Adrb1 in hematopoietic cells and the blockade of P-selectin glycoprotein ligand-1, the receptor involved in neutrophil-platelet interactions, result in a complete abrogation of metoprolol´s infarct-limiting effect. Moreover, the association between neutrophil count and microvascular obstruction is abolished in early metoprolol-treated AMI patients. Metoprolol has no direct effect on platelet function, but inhibits neutrophil-platelet interactions in AMI patients by targeting neutrophils directly. Identification of the relevant role of ADRB1 in hematopoietic cells during acute injury and the protective role upon its modulation offers potential for developing new therapeutic strategies.El sistema β-adrenérgico juega un papel importante en la regulación de la función cardíaca. La administración intravenosa y previa a la reperfusión del antagonista ß1-adrenérgico (ADRB1) específico metoprolol, en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, reduce el tamaño final del infarto. Clásicamente se ha considerado que el metoprolol actúa principalmente sobre los miocardiocitos disminuyendo el gasto cardíaco. Este trabajo presenta por primera vez evidencia de que el metoprolol reduce el daño por isquemia/reperfusión cardiaco actuando directamente sobre el compartimento hematopoyético, inhibiendo de manera específica la cascada de señalización dependiente del ADRB1 en los neutrófilos. El metoprolol actúa durante las primeras etapas del reclutamiento de células inflamatorias al miocardio. Altera la conformación estructural y función neutrofílica, impidiendo que se establezcan interacciones eficientes entre los neutrófilos y las plaquetas circulantes. El metoprolol "aturde" los neutrófilos circulantes, provocando un comportamiento errático que termina abortando su infiltración y por tanto su acción inflamatoria general en los tejidos. Los ensayos funcionales in vitro realizados confirman un efecto directo del metoprolol sobre los neutrófilos dependiente de ADRB1. La depleción de neutrófilos circulantes, la falta de Adrb1 en las células hematopoyéticas y el bloqueo del ligando-1 de la glucoproteína P-selectina, el cual está involucrado en las interacciones de neutrófilos con las plaquetas circulantes, inhiben el efecto limitante sobre el tamaño de infarto del metoprolol. Estos resultados indican que la presencia de ADRB1 en los neutrófilos es indispensable para que el metoprolol ejerza su acción protectora. Además, pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) tratados con metoprolol presentan abrogación de la asociación entre las cuentas de neutrófilos en sangre y la obstrucción microvascular. Por último, el metoprolol no tiene efecto directo sobre la función plaquetaria, e inhibe las interacciones de neutrófilos y plaquetas en pacientes con IAM ejerciendo su efecto directamente sobre los neutrófilos. La identificación del papel de ADRB1 en las células hematopoyéticas durante la lesión aguda y la función protectora de su modulación ofrece el potencial para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas