Análisis de interacciones de letalidad sintética (SL) en cáncer y predicción de tratamientos

Abstract

Trabajo fin de máster en Bioinformática y Biología ComputacionalEl tratamiento de tumores de forma dirigida todavía supone un desafío en la investigación contra el cáncer. Con el descubrimiento del fenómeno conocido como adicción oncogénica, basado en el concepto de que existen tumores cuya supervivencia depende de (o son adictos a) ciertos genes o rutas biológicas, se produjo un cambio de paradigma en el campo del desarrollo de fármacos antineoplásicos, ahora más dirigido hacia lo que conocemos como medicina personalizada. La idea de medicina personalizada surge de la dependencia que existe entre la eficacia de una terapia y la presencia de determinadas alteraciones genéticas, y busca desarrollar fármacos que actúen sobre dianas específicas del tumor. Pero pese a ser una de las líneas de investigación más importantes para el tratamiento de la enfermedad, de momento sólo ha demostrado ser efectiva en tumores muy determinados y la mayoría de pacientes tienen que recurrir a terapias tradicionales. Una de las estrategias más prometedoras para la mejora y el desarrollo de terapias anticáncer está basada en la explotación de dependencias secundarias, no necesariamente oncogénicas, conocidas como interacciones de letalidad sintética (SL). Se sabe que las células cancerígenas tienen mecanismos de compensación que les ayudan a sobrevivir en el caso de acumular mutaciones en genes críticos, desarrollando dependencias para con dichos genes en muchos de estos casos. El concepto de letalidad sintética surge con la finalidad de aprovechar estas compensaciones y así afectar la viabilidad de la célula tumoral. Utilizando pruebas de detección masivas a lo largo de paneles de líneas celulares tumorales, algunos grupos de investigación han explorado los efectos del silenciamiento de genes y su relación con el comportamiento fenotípico de la célula, detectando dependencias en células cancerígenas. En este proyecto, hemos integrado la información recogida en diversas bases de datos dedicadas a la recolección de interacciones de letalidad sintética, con información de mutaciones puntuales, alteraciones en número de copia y silenciamiento génico. 9 A partir de este análisis se han podido identificar nuevas dianas terapéuticas y biomarcadores predictivos de respuesta en cáncer. En concreto, hemos partido de más de 16 mil interacciones de letalidad sintética y analizado aquellas con opciones terapéuticas disponibles (un 34% del total). La exploración de estas interacciones nos ha llevado a la obtención de nuevas estrategias terapéuticas que involucran a oncogenes sin disponibilidad de tratamientos dirigidos como KRAS o genes supresores de tumores como BRCA. Además, nos ha ayudado a profundizar en los mecanismos biológicos que se encuentran detrás de estos eventos. Para completar ese análisis será necesario integrar más fuentes de información como datos de expresión, metilación, así como explorar los efectos de la inhibición farmacológica de estas dianas. Añadiendo la estrategia de letalidad sintética a las ya existentes, podemos avanzar en la definición de los subtipos de cáncer y su tratamiento mediante terapias dirigida