Auranen, Mari

Keski-Filppula, Riikka

Rahikkala, Elisa

Tyynismaa, Henna

Ylikallio, Emil

Finnish

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto

683TAPAUSSELOSTUSDuodecim 2017;133:683–7Emil Ylikallio, Elisa Rahikkala, Riikka Keski-Filppula, Mari Auranen ja Henna TyynismaaABCD1-geenin mutaatiosta johtuva adrenomyeloneuropatia spastisen parapareesin taustatekijänäEsitämme suomalaisen suvun, jossa spastisen parapareesin taustalta löytyi ABCD1-geenin mutaa-tion aiheuttama adrenomyeloneuropatia. Kahdella potilaalla oli tautiin joissakin tapauksissa liit-tyvä lisämunuaisen toimintavajaus. Adrenomyeloneuropatia on perinnöllinen sairaus, jota esiin-tyy sekä miehillä että naisilla. Miespotilaiden oireet ovat kuitenkin yleensä vaikeampia, koska geeni sijait see X-kromosomissa. Diagnoosin jäljille päästiin geenipaneelisekvensoinnin avulla, ja se var men nettiin toteamalla potilaiden seerumista erittäin pitkien rasvahappoketjujen määrän suurentuminen. Spesifisestä molekyyligeneettisestä diagnoosista on hyötyä, koska se mahdollistaa tarkan perinnöllisyysneuvonnan sekä sairauteen liittyvien liitännäisoireiden, kuten vakavan kortisolin-puutoksen tunnistamisen ja hoidon.P erinnöllinen spastinen parapareesi on sairaus, jossa ylempien liikehermojen pitkät aksonit rappeutuvat, mistä aiheu-tuu etenevää alaraajojen jäykkyyttä ja heik-koutta. Tauti voi alkaa milloin vain varhaislap-suudesta vanhuusikään, ja eri potilailla voi olla huomattavan eriasteisia oireita. Arviolta noin 20 % sairastaa tautimuotoa, johon liittyy mui-takin aivoperäisiä oireita tai muiden elinjärjes-telmien häiriöitä (1). Perinnöllisen spastisen parapareesin geenitausta on erittäin heterogee-ninen, ja mahdollisia tautigeenejä tunnetaan toistaiseksi useita kymmeniä (2). Tutkimusla-boratoriossamme olemme selvittäneet taudin geneettistä taustaa Suomessa käyttämällä uuden sukupolven DNA-sekvensointimenetelmiä: ek-somisekvensointia, jossa tutkitaan kaikkien gee-nien proteiinia koodaavat alueet eli eksonit sekä kohdennettua geenipaneelia, jossa tutkitaan noin 100–200 sairauteen liittyvät geenit (3).Esitämme yhden perinnöllistä spastista para-pareesia ja neuropatiaa aiheuttavan tautigeenin, ABCD1:n (4). Tämä geeni on mielenkiintoi-nen, koska sen sijainti X-kromosomissa voi teh-dä taudin ilmiasusta hyvin vaihtelevan, myös potilaan sukupuolen mukaan. Geenin koodaa-ma proteiini kuljettaa erittäin pitkäketjuisia rasvahappoja (VLCFA) peroksisomin sisälle 1 21 21 21 233 4 5 6 7IIIIIIIVKUVA 1. Sukupuu. Potilailla  1 (III-1) ja  2 (III-3) on diagnosoitu adrenomyeloneuropatia. Potilaalla  3 (IV-3) on diagnosoitu lisämunuaiskuoren vajaatoiminta. Potilailla todettiin X-kromosomaalisen ABCD1-geenin mutaatio p.Ala141Asp. Naispuolisen potilaan  1 mu-taatio on hänen toisessa X-kromosomissaan eli hän on sen osalta heterotsygoottinen. Miespuolisten po-tilaiden 2 ja 3 mutaatio on heidän ainoassa X-kromo-somissaan eli he ovat sen suhteen hemitsygoottisia. Henkilöt II-1 ja III-2 ovat oireettomia heterotsygootti-sia mutaation kantajia.684TAPAUSSELOSTUShajotettaviksi. Mutaatiot aiheuttavat näiden rasvahappojen haitallisen kertymisen. Seurauk-sena voi olla joko lapsuusiässä ilmenevä vai-kea tulehduksellinen leukodystrofia  (cerebral  adrenoleukodystrophy, CALD) tai yleensä vasta aikuisiässä ilmenevä adrenomyeloneuro-patia, jossa taudin nimen mukaisesti esiintyy degeneraatiota ylemmissä motoneuroneissa, ääreishermoissa ja lisämunuaisen kuorikerrok-sessa (5,6,7).Omat potilaatKliiniset löydökset. POTILAS 1 (KUVA 1, III-1), 39-vuo-tias nainen, oli 30-vuotiaasta lähtien kärsinyt kävelyvai-keuksista, hitaasti etenevästä alaraajojen spastisuudes-ta ja selkäkivuista. Vähitellen hänen virtsaamistarpeen-sa oli myös tihentynyt, minkä taustalta diagnosoitiin neurogeeninen virtsarakko. Neurologisessa statuksessa todettiin alaraajojen huomattava spastisuus ja sym-metrisesti vilkkaat heijasteet. Akillesheijasteet olivat klooniset. Jalkaholvit olivat korkeat. Kosketustunto oli alaraajoissa normaali, mutta värähtelytunto oli distaa-lisesti heikentynyt. Pään magneettikuvauksessa (MK) todettiin pikkuaivoissa pieni kutistava vaurio todennä-köisesti vanhan aivoinfarktin seurauksena. Selkäytimen MK:ssa todettiin kahden alimman nikamavälilevyn rap-peumaa ja pienet esiinluiskahdukset sekä lievää tai koh-talaista spinaalistenoosia L4–5-välin alueella. Potilasta hoidettiin konservatiivisesti. Hermo-lihassähkötutkimus (ENMG) oli normaali. MEP-tutkimuksessa (motor evoked potentials) todettiin yläraajojen osalta normaali löydös, mutta jaloissa lievä ylemmän motoneuronin vaurio, joka sijaitsi L5-tason kraniaalipuolella.POTILAS 2 (KUVA 1, III-3) on 66-vuotias mies ja po-tilaan 1 serkku. Hänellä on todettu 35 vuoden iästä al-kaen vähitellen etenevää alaraajapainotteista spastista parapareesioiretta. Hänelläkin on diagnosoitu yliaktii-vinen virtsarakko. Neurologisessa statuksessa hänellä todettiin spastis-ataktinen kävely ja laahaava vasen jal-katerä. Patellaheijasteet olivat vilkastuneet ja Babinskin merkki oli positiivinen. Pään MK:ssa havaittiin valkeassa aineessa yksittäisiä pieniä epäspesifisiä kirkassignaa-lisia vaurioita mutta ei CALD:hen sopivaa löydöstä tai selitystä spastisuudelle (KUVA 2 A). Selkäytimen MK (KUVA 2 B) ja ENMG olivat normaalit.Potilaan 1 siskon kolmevuotiaan pojan, POTILAAN 3 (KUVA 1, IV-3), tutkimukset käynnistyivät gastroenterii-tin yhteydessä todetun hypoglykemian vuoksi. Tällöin verenglukoosipitoisuus oli pienimmillään 0,6 mmol/l. Lisätutkimuksissa havaittiin lisämunuaiskuoren vajaa-toimintaan sopiva löydös, ja potilaalle aloitettiin korti-solikorvaushoito. Hänen psykomotorinen ja neurologi-nen kehityksensä oli seurannassa edennyt ikätasoisesti, ja pään MK oli normaali (KUVA 2 C). Pojan äiti ja äidinäi-ti ovat terveitä, mutta neurologisessa statuksessa heillä todettiin vilkkaat alaraajaheijasteet.Geneettiset tutkimukset. Potilaille 1 ja 2 tehtiin heidän suostumuksellaan geenipaneelisekvensointi, jossa analysoitiin kaikkien tunnettujen perinnölliseen neuropatiaan tai spastiseen parapareesiin yhdistettyjen geenien eksonit. Löydöksenä oli ABCD1-geenin mutaa-tio c.422C>A (p.Ala141Asp). Kyseinen muutos todettiin väestössä erittäin harvinaiseksi, sillä sitä ei löytynyt yli 60 000 henkilöä käsittävästä ExAC-tietokannasta tai yli 10 000 suomalaista käsittävästä SISu-tietokannasta (8,9). Sama geenimuutos todettiin myös potilaalta 3 Hollannissa Nijmegenin genetiikan laboratoriossa. Poti-laan 3 terve äiti ja äidinäiti olivat muutoksen heterotsy-goottisia kantajia.Seerumin pitkäketjuiset rasvahapot ja hormo-nimittaukset. Seuraavaksi potilailta mitattiin seerumin VLCFA-pitoisuuden eli tyydyttyneiden rasvahappojen, joissa on 26 tai 24 hiiliatomia (C26:0 ja C24:0) määrä suhteessa tyydyttyneiden rasvahappojen, joissa on 22 hiiliatomia (C22:0), määrään. Kaikkien kolmen potilaan C24:0/C22:0-suhde oli suurentunut. Seerumin C26:0/C22:0-suhde oli miespuolisilla potilailla selvästi suuren-tunut ja naispotilaallakin normaalin ylärajalla (TAULUK-KO 1). E. Ylikallio ym.KUVA 2. Magneettikuvaukset. A) Aikuisen miespoti-laan (potilas 2) pään MK:ssa ei nähty CALD:hen sopi-via vaan ainoastaan yksittäisiä epäspesifisiä valkean aineen muutoksia (nuoli). B) Selkäytimen MK:ssa ei havaittu spastisuutta selittävää. C) Poikapotilaan (po-tilas 3) MK:ssa ei nähty valkean aineen muutoksia. Ai-vojen kuvissa T2-painotteinen flair-sekvenssi, selkäku-vassa T2-sekvenssi.685Potilaan 1 lisämunuaiskuoren toiminta todettiin nor-maaliksi, mutta potilailla 2 ja 3 todettiin Addisonin tau-tiin sopivat kortisoli- ja kortikotropiinilöydökset aamu-mittauksissa sekä kortikotropiinirasituskokeessa (TAU-LUKOT 1 ja 2).PohdintaOlemme kuvanneet uuden ABCD1-geenin mu-taation spastisen parapareesin taustatekijänä. ABCD1:n mutaatioita käsittävään tietokantaan on listattu jo satoja eri mutaatioita (10). Ku-vaamaamme p.Ala141Asp-muutosta ei ole ai-emmin raportoitu kirjallisuudessa tai tietokan-noissa, mutta samassa aminohappokohdassa on kuvattu p.Ala141Thr-mutaatio CALD:tä sairas-tavalla potilaalla (11). Potilaiden seerumissa oli poikkeava VLCFA-löydös, joka vahvisti adrenomyeloneuropatiadiagnoosin. Taudin pa-togeneesi perustuu todennäköisesti VLCFA:n toksisiin vaikutuksiin. Ilmeisesti pitkäaikainen altistuminen VLCFA:lle häiritsee myeliinin ja aksonin välistä yhteisvaikutusta ja johtaa vuosi-en mittaan etenevään pisimpien aksonien rap-peutumiseen (5). Toistaiseksi ei tiedetä, miksi tauti ilmenee toisilla potilailla puhtaana spasti-sena parapareesina kun taas toisilla esiintyy sen lisäksi perifeeristä neuropatiaa tai Addisonin tautia.Koska ABCD1-geeni sijaitsee X-kromo-somissa, sairastuneilta miehiltä puuttuu gee-nin normaali kopio. Siksi heillä on yleensä vaikeam pi oireisto heterotsygoottisiin naisiin verrattuna. Vakava CALD-fenotyyppi on käy-tännössä mahdollinen vain miespuolisilla po-tilailla. Kirjallisuuden mukaan geenivirhettä kantava mies sairastuu CALD:hen noin 60 % todennäköisyydellä, yleensä 5–12 ikävuoden välillä. Ensioireet ovat usein neuropsykiatrisia, ja taudin edetessä kehittyy erilaisia neurologisia oireita ja löydöksiä, kuten pyramidiradan häi-riöitä, aivoperäisiä näköhäiriöitä ja kouristus-kohtauksia sen mukaan, missä aivojen osassa tulehdusmuutokset sijaitsevat. Hoitamattoma-na CALD johtaa tyypillisesti vaikeavammai-suuteen ja kuolemaan keskimäärin kahdessa vuodessa oireiden alusta (7). Nykyisin suosi-tuksena onkin tehdä säännöllisesti kuuden kuu-kauden välein aivojen MK geenimuutosta kan-taville 3–12-vuotiaille pojille CALD:n puhkea-misen varalta ja myöhemmin tarpeen mukaan, mikäli potilaalle kehittyy uusia oireita. Miehillä adre nomyeloneuropatia puhkeaa yleensä 20 ja 30 ikävuoden välillä ja naisilla 40–50-vuotiaana (12,13). Aikuisikäisellä miespotilaallamme ei havaittu pään MK:ssa viitteitä sentraalisesta de-myelinaatiosta. Iän perusteella hänen CALD-riskinsä vaikuttaa vähäiseltä, joskaan ei pois-suljetulta. Naiset saattavat jäädä vähäoireisiksi tai jopa oireettomiksi. Samaakin mutaatiota kantavien naisten oirekuva voi vaihdella siten, että osa on oireettomia kantajia ja osa sairastuu klassiseen adrenomyeloneuropatiaan kuten po-tilaamme 1. Taudinkuvan vaihtelun on arvioitu selittyvän naisten X-kromosomin inaktivaation sattumanvaraisuudella.ABCD1-geenin mutaatiosta johtuva adrenomyeloneuropatiaTAULUKKO 1. Potilaiden seerumin VLCFA-pitoisuudet (C24:0 ja C26:0) määritettiin suhteessa C22:0-rasvahappoihin. Lisä-munuaisten toiminnan selvittämiseksi mitattiin aamulla kortisoli- ja kortikotropiiniarvot. Viitevälistä poikkeavat tulokset on merkitty tähdellä (*).Mittaus Potilas 1 Potilas 2 Potilas 3 ViiteväliC24:0/C22:0-suhde 1,3* 1,7* 1,5* 0,5–1,1C26:0/C22:0-suhde 0,04 0,08* 0,07* < 0,04Aamukortisoli (nmol/l) 671* 195 233 150–650Kortikotropiinipitoisuus (ng/l) 23,9 1 166* 1 002* < 46TAULUKKO 2. Miespuolisille potilaille tehtiin kortiko-tro piinirasituskoe. Normaalisti aikuisten kortisoliarvo suu-renee lähtötilanteesta yli 160 nmol/l. Tyypillisesti aikuisten enimmäisarvo on HUSLAB:n tutkimusohjekirjan mukaan yli 400–500 ja lapsilla kahden tunnin arvo yli 800 nmol/l. Poti-laidemme kortisolipitoisuus ei suurentunut kortikotropiinin vaikutuksesta, mikä osoitti lisämunuaiskuoren toimintahäi-riön.Aikapiste Potilas 2 Potilas 30 min 171 nmol/l 233 nmol/l 30 min 172 nmol/l –60 min 169 nmol/l 228 nmol/l120 min – 224 nmol/l686TAPAUSSELOSTUSSUMMARYAdrenomyeloneuropathy due to mutation in the ABCD1 gene as underlying factor in spastic paraparesisWe present a Finnish family in which adrenomyeloneuropathy (AMN) caused by a mutation in the ABCD1 gene was revealed as the cause of spastic paraparesis. Two patients had hypoadrenalism, which is in some cases associated with the disease. AMN is a hereditary disease manifested both in men and women, but owing to the location of the gene in the X chromosome the symptoms are usually more severe in male patients. Diagnosis was tracked down with gene-panel sequencing and confirmed through detection of an elevated level of very long-chain fatty acids in the serum of the patients. Specific molecular genetic diagnosis is beneficial, because it enables precise genetic counseling as well as recognition and treatment of associated symptoms, such as severe cortisol deficiency.Ainakin lapsipotilaiden CALD:n kulkuun voidaan vaikuttaa ajoissa annettavalla kanta-solusiirrolla, joka ei kuitenkaan estä adre no-myeloneuropatiaa (14,15). Pyrkimyksistä löytää hoitovaihtoehtoja tähän etenevään sairauteen on tehty kuuluisa draamaelokuvakin, Lorenzon öljy. Sittemmin tosin osoittautui, että plasman C26:0-rasvahappopitoisuudet normalisoiva Lorenzon öljyvalmiste ei estä taudin etenemis-tä (7). Heterotsygoottista mutaatiota kantavan äidin pojalla on 50 %:n todennäköisyys periä geenimutaatio ja alttius sairastua CALD:hen. Mutaation kantajille tulee tarjota mahdolli-suutta perinnöllisyysneuvontaan ja raskauksien aikana sikiödiagnostiikkaan. Lisämunuaisen kuorikerroksen toimintahäiriötä on raportoitu 50–70 %:lla miespuolisista adrenomyeloneuro-patiapotilaista, ja se voi joskus olla taudin ensioi-re. Glukokortikoidinpuutoksen lisäksi potilailla voi olla myös mineralokortikoidin- ja jonkinas-teinen testosteroninpuutos. Hyperpigmentaatio on myös tyypillistä (7). Plasman kortisolipitoi-suuden mittaaminen sekä kortikotropiinipitoi-suuden määritys tai kortikotropiinirasituskoe on adrenomyeloneuropatiassa keskeistä mah-dollisesti vakavan mutta hoidettavissa olevan Addisonin taudin todentamiseksi.LopuksiSpastinen parapareesi on verrattain yleinen oire aikuisneurologiassa. Mikäli taudin taus-talta ei löydy esimerkiksi rakenteellista syytä, voi geneettinen syy olla mahdollinen. ABCD1-geeniin liittyvässä sairaudessa sukuanamneesi saattaa kuitenkin jäädä negatiiviseksi, koska ad-renomyeloneuropatia voi syntyä myös uuden de novo -mutaation pohjalta tai suvussa saattaa olla oireettomia tai hyvin lieväoireisia naiskan-tajia. Kliinisessä diagnostiikassa voidaan edetä kohdennettuihin geenipaneelitutkimuksiin tai eksomisekvensointiin. Miespotilaiden adre-nomyeloneuropatiaepäilyyn liittyvät tutki-mukset on mahdollista aloittaa myös seerumin VLCFA-pitoisuuden mittauksella. Jos sen tulos on poikkeava, diagnoosi varmennetaan geeni-testillä. Adrenomyeloneuropatian diagnosoimi-nen on tärkeää suvun perinnöllisyysneuvonnan mahdollistamiseksi, sairauteen kytkeytyvien liitännäisoireiden tunnistamiseksi sekä oikean-laisen hoidon, seurannan ja lääkityksen järjes-tämiseksi potilaille. ■EMIL YLIKALLIO*, LT, neurologiaan erikoistuva lääkäriHENNA TYYNISMAA, FT, apulaisprofessori, tutkimusryhmän johtajaMolekyylineurologian tutkimusohjelma, lääketieteellinen tiedekunta, Helsingin yliopistoELISA RAHIKKALA*, PhD, perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkäriRIIKKA KESKI-FILPPULA, LT, perinnöllisyyslääketieteen erikoislääkäriPEDEGO-tutkimusryhmä, Oulun yliopisto, Medical Research Center Oulu, perinnöllisyyslääketieteen klinikka, Oulun yliopistollinen sairaalaE. Ylikallio ym.MARI AURANEN, LT, neurologian dosentti HYKS, neurologian poliklinikkaMolekyylineurologian tutkimusohjelma, lääketieteellinen tiedekunta, Helsingin yliopisto*samanarvoinen osuusSIDONNAISUUDETEi sidonnaisuuksiaKIRJALLISUUTTA1. Harding AE. Classification of the  hereditary ataxias and paraplegias. Lan-cet 1983;1:1151–5. 2. Tesson C, Koht J, Stevanin G. Delving into the complexity of hereditary spastic paraplegias: how unexpected pheno-types and inheritance modes are revol-utionizing their nosology. Hum Genet 2015;134:511–38. 3. Ylikallio E, Johari M, Konovalova S, ym. Targeted next-generation sequencing reveals further genetic heterogeneity in axonal Charcot-Marie-Tooth neuropathy and a mutation in HSPB1. Eur J Hum Genet 2014;22:522–7. 4. Mosser J, Douar AM, Sarde CO, ym. Puta-tive X-linked adrenoleukodystrophy gene shares unexpected homology with ABC transporters. Nature 1993;361:726–30. 5. Berger J, Forss-Petter S, Eichler FS. Patho-physiology of X-linked adrenoleukodys-trophy. Biochimie 2014;98:135–42. 6. Wiesinger C, Eichler FS, Berger J. The genetic landscape of X-linked adreno-leukodystrophy: inheritance, mutations, modifier genes, and diagnosis. Appl Clin Genet 2015;8:109–21. 7. Kemp S, Huffnagel IC, Linthorst GE, ym. Adrenoleukodystrophy – neuroendocrine pathogenesis and redefinition of natural history. Nat Rev Endocrinol 2016;12:606–15. 8. ExAC Browser Beta [verkkotietokanta]. Exome Aggregation Consortium http://exac.broadinstitute.org.9. SISu – sequencing initiative Suomi [verk-kotietokanta]. www.sisuproject.fi.10. Adrenoleukodystrophy database [verkko-tietokanta]. http://www.x-ald.nl.11. Kok F, Neumann S, Sarde CO, ym. Muta-tional analysis of patients with X-linked adrenoleukodystrophy. Hum Mutat 1995; 6:104–15. 12. Horn MA, Retterstol L, Abdelnoor M, ym. Age-dependent penetrance among females with X-linked adrenoleukodystro-phy. Brain 2015;138:e325. 13. Engelen M, Barbier M, Dijkstra IM, ym. X-linked adrenoleukodystrophy in women: a cross-sectional cohort study. Brain 2014;137:693–706. 14. Peters C, Charnas LR, Tan Y, ym. Cerebral X-linked adrenoleukodystrophy: the inter-national hematopoietic cell transplanta-tion experience from 1982 to 1999. Blood 2004;104:881–8. 15. van Geel BM, Poll-The BT, Verrips A, ym. Hematopoietic cell transplantation does not prevent myelopathy in X-linked  adrenoleukodystrophy: a retrospective study. J Inherit Metab Dis 2015;38:359–61. 

ABCD1-geenin mutaatiosta johtuva adrenomyeloneuropatia spastisen parapareesin taustatekijänä

https://helda.helsinki.fi/bitstream/10138/297813/1/duo13653.pdf

ABCD1-geenin mutaatiosta johtuva adrenomyeloneuropatia spastisen parapareesin taustatekijänä

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Helsingin yliopiston digitaalinen arkisto