After the 2009-2010 pandemic H1N1 vaccination campaign the incidence of narcolepsy increased sharply in countries where the Pandemrix vaccination was used. An increased incidence was observed also in China, where vaccine coverage was very low. Moreover, epidemiological studies are prone to biases, and animal studies suggest that H1N1 virus infection per se might be able to manifest a narcolepsy-like phenotype. Therefore, some controversy exists in the association between vaccination and narcolepsy. pNC cases had severe onset and common psychiatric comorbidity, which warranted thorough analysis of the pNC phenotype. Tools to measure narcolepsy symptoms or to help in diagnostics remain scarce.
Our first aim was to systematically analyze the magnitude of the risk of H1N-vaccine-associated narcolepsy (pNC) and to examine whether an increased association emerged with any other vaccine or H1N1 virus infection. In Studies II and III, we aimed to determine whether differences were present in clinical, polysomnographic (PSG), or actigraphic (ACT) characteristics between pNC and sporadic narcolepsy (sNC). In study IV we aimed to validate the Ullanlinna Narcolepsy Scale (UNS), a population screening tool for narcolepsy published in 1994, in clinical population.
Based on the meta-analysis in Study I, the relative risk of narcolepsy was increased 5- to 14-fold in children and adolescents and 2- to 7-fold in adults in the countries where Pandemrix vaccine was used widely (Finland, Sweden, Norway, France, England, Ireland). The vaccine-attributable risk in children and adolescents was 1 per 18,400 vaccines. The risk seems to have increased for two years and was not associated with any other vaccine.
In study II we analyzed PSG and ACT characteristics of 69 pNC and 57 sNC subjects and in study III sleep questionnaires of 26 pNC and 25 sNC subjects. We found that pNC patients had shorter diagnostic delays, were diagnosed younger, had less periodic limb movements in sleep, and had earlier sleep-wake rhythm than sNC patients. The clinical course was highly variable in a two-year follow-up. There were no significant differences between pNC and sNC questionnaire scores.
In study IV we analyzed questionnaire scores of patients with narcolepsy type 1 (n = 89), narcolepsy type 2 (n = 10), sleep apnea (n = 37), restless legs syndrome or periodic limb movement disorder (n = 56), other sleep-related disorders (n = 56), or other hypersomnias (n = 24). Sensitivity and specificity of the UNS in separating NT1 from other disorders were 83.5-85.4% and 84.1-87.6%, respectively. The UNS had a strong negative correlation with hypocretin-1 levels and mean sleep latency in MSLT.Tyypin 1 narkolepsia on aivoperäinen liikaunisuussairaus, joka aiheutuu oreksiinia tuottavien hermosolujen tuhoutumisesta. Narkolepsian ilmaantuvuuden huomattiin lisääntyneen huomattavasti H1N1-pandemiarokotekampanjan jälkeen niissä maissa, joissa käytettiin Pandemrix-rokotetta. Toisaalta samaan aikaan Pekingin seudulla Kiinassa, jossa rokotekattavuus oli hyvin matala, todettiin myös noin kolminkertainen määrä narkolepsiatapauksia tavanomaiseen nähden. Eläinkokeissa on myös todettu tietyissä olosuhteissa H1N1-viruksen itsessään kykenevän aiheuttamaan narkolepsian kaltaista oirekuvaa.
H1N1-rokotteeseen liittyvän narkolepsian alku oli monilla sairastuneilla hyvin äkillinen ja voimakas. Tutkimuksiin hakeuduttiin nopeasti, jo ennen kuin tietoisuus sairaudesta oli lisääntynyt. Aiemmin viive narkolepsiadiagnoosin on ollut hyvin pitkä. Niinpä heräsi kysymys siitä, eroaako rokotenarkolepsia jollain tavoin tavanomaisesta narkolepsiasta.
Tämä väitöskirja koostuu neljästä osatyöstä. Ensimmäisessä toteutimme systemaattisen katsauksen ja meta-analyysin tutkien narkolepsian ilmaantuvuutta H1N1-rokotekampanjan jälkeen ja selvitimme, liittyykö lisääntynyttä riskiä mihinkään muuhun kuin Pandemrix-rokotteeseen. Toisessa ja kolmannessa osatyössä analysoimme rokotenarkolepsian oirekuvaa ja neurofysiologisten tutkimustulosten löydöksiä ja vertasimme niitä tavanomaiseen narkolepsiaan. Neljännessä osatyössä tutkimme Ullanlinnan narkolepsia-asteikon (UNS) soveltuvuutta kliinisessä työssä narkolepsian tunnistamiseen.
Totesimme narkolepsian riskin lisääntyneen lapsilla ja nuorilla 5-14-kertaiseksi ja aikuisilla 2-7-kertaiseksi H1N1-rokotekampanjan jälkeen. Yhtä rokoteannosta kohden riski oli 1 per 18 000 ja riski vaikuttaa olleen koholla kahden vuoden ajan rokottamisesta. Mihinkään muuhun kuin Pandemrix-rokotteeseen ei liity lisääntynyttä riskiä eikä H1N1-virukseen liittyvää riskiä todettu missään muualla kuin Kiinassa.
Pääosin neurofysiologisten tutkimusten tulokset olivat samansuuntaisia tavanomaisessa ja rokotenarkolepsiassa. Diagnostinen viive oli lyhyempi ja diagnoosi-ikä varhaisempi rokotenarkolepsiassa. Rokotenarkolepsiassa unenaikaisia jaksottaisia raajaliikkeitä oli vähemmän ja vuorokausirytmi oli aikaisempi. Kliinisessä oirekuvassa ei ollut suurta eroa sairauksien välillä. Toisaalta rokotenarkolepsiaa sairastavien oirekuva on hyvin vaihteleva.
UNS vaikuttaa tunnistavan narkolepsian hyvin ja erottavan sen muista unihäiriöistä katkaisupistemäärällä 14. Jos pistemäärä on alle 9, narkolepsia on hyvin epätodennäköinen. Asteikolla on myös kohtalainen negatiivinen korrelaatio aivoselkäydinnesteen oreksiinipitoisuuden kanssa
