Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) affects up to a quarter of the population in the Western countries. It is tightly associated with insulin resistance and the metabolic syndrome (’Metabolic NAFLD’) and increased risk of type 2 diabetes, cardiovascular disease and advanced liver disease.
Liver fat is composed of several types of lipids, such as metabolically inert triglycerides and insulin resistance-inducing ceramides and diacylglycerols. Common polymorphisms in genes such as PNPLA3, MBOAT7 and TM6SF2 increase the risk of advanced liver disease, but do not affect insulin resistance (’Genetic NAFLD’).
Studies I-III were performed to investigate whether a different composition of liver fat could explain this dissociation between the risk of liver disease and insulin resistance by determining the molecular lipid composition of liver biopsy samples of 125 patients undergoing bariatric surgery. In ’Metabolic NAFLD’, the liver was enriched in triglycerides, ceramides and diacylglycerols. In ’Genetic NAFLD’, the liver was also enriched in triglycerides, but not with ceramides or diacylglycerols. This marked difference in hepatic lipid composition could explain the dissociation between the risk of liver disease and insulin resistance in subtypes of NAFLD.
Liver fat can originate from dietary fat or adipose tissue lipolysis, or hepatic de novo lipogenesis (DNL). Study IV aimed to determine the effects of dietary macronutrient composition (saturated or unsaturated fat or sugar) on overfeeding-induced (1000 kcal/day) changes in liver fat content and insulin resistance in 38 subjects. Methods included magnetic resonance imaging, stable isotope infusions, hyperinsulinemic-euglycemic clamps as well as plasma lipidomics, adipose tissue transcriptomics and fecal microbiome analyses. Overfeeding of saturated fat for 3 weeks increased liver fat content more than unsaturated fat by stimulating adipose tissue lipolysis. Saturated fat also increased insulin resistance, circulating ceramides and fecal gram-negative bacteria. Overfeeding of sugar increased liver fat content by stimulating DNL. The diets had distinct effects on the adipose tissue transcriptome. In conclusion, the magnitude and mechanisms underlying overfeeding-induced changes in liver fat content and insulin resistance depend on the macronutrient composition of the diet. Overfeeding of saturated fat was metabolically more harmful for the liver as compared to unsaturated fat or sugar.
In conclusion, this series of studies demonstrated that NAFLD is a heterogenous disease. Both the common genetic polymorphisms and the macronutrient composition of the diet have a marked effect on hepatic lipid metabolism and the resulting phenotype.Alkoholiin liittymätöntä rasvamaksatautia (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) sairastaa noin neljäsosa länsimaiden väestöstä. Se on vahvasti yhteydessä insuliiniresistenssiin ja metaboliseen oireyhtymään (‘metabolinen NAFLD’) sekä lisääntyneeseen tyypin 2 diabeteksen, valtimotaudin sekä edenneen maksasairauden riskiin.
Maksan rasva koostuu useista rasvatyypeistä, kuten aineenvaihdunnallisesti neutraaleista triglyserideistä sekä insuliiniresistenssiä aiheuttavista keramideista ja diasyyliglyseroleista. Yleiset muutokset geeneissä, kuten PNPLA3, MBOAT7 ja TM6SF2, lisäävät edenneen maksataudin riskiä, mutta eivät vaikuta insuliiniresistenssiin (‘Geneettinen NAFLD’).
Osatöissä I-III tutkittiin, selittääkö maksan erilainen rasvakoostumus tämän maksatauti- ja insuliiniresistenssiriskin irtikytkeytymisen määrittämällä se 125:n laihdutusleikkauspotilaan maksan koepalasta. ‘Metabolisessa NAFLD:ssa’ maksaan oli väkevöitynyt triglyseridejä, keramideja ja diasyyliglyseroleja. ‘Geneettisessä NAFLD:ssa’ maksaan oli niinikään väkevöitynyt triglyseridejä, mutta ei diasyyliglyseroleja tai keramideja. Tämän eron maksan rasvakoostumuksessa todettiin selittävän hyvin tautiriskien irtikytkeytyminen rasvamaksataudin eri alatyypeissä.
Maksan rasva voi olla peräisin ruokavalion rasvasta, rasvakudoksen pilkkoutumisesta tai rasvan uudismuodostuksesta. Osatyössä IV tutkittiin ruokavalion makroravinnekoostumuksen (tyydyttynyt tai tyydyttymätön rasva, tai sokeri) vaikutusta ylensyönnin (1000 kcal/päivä) aiheuttamaan maksan rasvapitoisuuden ja insuliiniresistenssin muutokseen 38 tutkimushenkilöllä. Tutkimusmenetelminä käytettiin magneettiresonanssikuvantamista, stabiili isotooppi-infuusioita ja hyperinsulineemista-euglykeemista clamp-menetelmää sekä plasman lipidomiikka-, rasvakudoksen transkriptomiikka- ja suoliston mikrobianalyyseja. Tyydyttyneen rasvan ylensyönti lisäsi kolmen viikon aikana maksan rasvapitoisuutta enemmän kuin tyydyttymätön rasva lisäämällä rasvakudoksen pilkkoutumista. Tyydyttynyt rasva lisäsi myös insuliiniresistenssiä, verenkierron keramideja sekä suoliston gram-negatiivisia bakteereita. Sokerin ylensyönti lisäsi maksan rasvapitoisuutta kiihdyttämällä rasvan uudismuodostusta maksassa. Ruokavalioilla oli hyvin erilaiset vaikutukset rasvakudoksen transkriptomiikkaprofiiliin. Ylensyömisen aiheuttamien vaikutusten maksan rasvapitoisuuteen ja insuliiniresistenssiin sekä niiden taustalla oleviin mekanismeihin todettiin riippuvan ruokavalion makroravinnekoostumuksesta. Tyydyttyneen rasvan ylensyönti oli haitallisempaa maksan aineenvaihdunnalle verrattuna tyydyttymättömään rasvaan tai sokeriin.
Yhteenvetona väitöskirjatutkimuksessa todettiin, että alkoholiin liittymätön rasvamaksatauti on monimuotoinen sairaus. Sekä yleiset geenimuutokset että ravinnon makroravinnekoostumus vaikuttavat maksan rasva-aineenvaihduntaan ja taudin ilmiasuun
