Castillo Ècija, Helena

Universitat Autònoma de Barcelona. Facultat de Biociències

Diposit Digital de Documents de la UAB

LA VIA DE TGF-β COM A DIANA TERAPÈUTICA PER INHIBIR LA PROGRESSIÓ TUMORAL I LA METÀSTASIHELENA CASTILLO ÈCIJA – GRAU EN BIOQUÍMICAINTRODUCCIÓOBJECTIUSLa transició epiteli-mesènquima (TEM) és el procés que permet ales cèl·lules epitelials tumorals amb un fenotip diferenciat,caracteritzades per establir adhesions cel·lulars estables,desdiferenciar-se cap a un fenotip mesenquimal, adquirintmobilitat i capacitat invasiva.La regulació de la TEM es dóna principalment a partir del’expressió de factors de transcripció que activaran o inhibiranl’expressió de gens diana. S’han trobat evidències quesuggereixen que molts d’aquests factors actuen de formasinèrgica i utilitzen vies comunes però, recentment, algunsestudis mostren que la inhibició d’un únic factor de transcripcióseria suficient per bloquejar la TEM.Demostrar que la via del TGF-β és una bona diana terapèuticaper inhibir la progressió tumoral i la metàstasi mitjançant lainterrupció de la via de senyalització a diferents nivells.El TGF-β per se està implicat en molts processos cel·lulars,incloent la inhibició del creixement, l’estimulació de la migraciócel·lular, la TEM, la remodelació de la MEC facilitant l’angiogènesii la supressió del sistema immunitari. Quan la via del TGF-β estàregulada, participa en la homeòstasi del teixit mentre que si estàdesregulada, impulsa la progressió tumoral.RESULTATSREFERÈNCIES SELECCIONADESTGF-βSnail 1/2TwistZEB 1/2TEME-cadherinaN-cadherinaFibronectinaVimentinaCèl·lula epitelialCèl·lula mesenquimalFigura 1. El TGF-β indueix l’expressió dels factors de transcripció Snail 1/2, Twist i ZEB 1/2que reprimiran l’expressió de gens epitelials (E-cadherina) i activaran l’expressió de gensmesenquimals (N-cadherina, fibronectina i vimentina), contribuint així al procés de TEM.TGF-βEvasió del sistemaimmunitariTransició epiteli-mesènquimaMetàstasi AngiogènesiFigura 2. Accions pro-tumorals de la senyalització per TGF-β. TIPUS INHIBIDOR NOM FÀRMAC ASSAIG CLÍNIC TIPUS DE CÀNCERTrampes de lligand (MoAbs)Fresolimumab(GC-1008)FASE I/IICarcinoma cèl·lules renalsOligonucleòtids antisentit (ASO)Trabedersen (AP12009)FASE I/II GlioblastomaMolècules petites inhibidores dels receptors quinasa (SMI)Galunisertib (LY2157299)FASE IIMelanoma avançat metastàticAptàmers peptídicsTRX-SARA Preclínica ---------Inhibidors de la senyalització del TGF-β actualsTaula 1. Informació referent a un exemple de cada tipus d’inhibidors de la senyalització del TGF-βRESULTATSMPTFG-βSMAD 2/3SMAD 4MNExpressió gen dianaGen TGFB1TGF-β ARNmTFG-βMoAbsTGF-βRITGF-βRIIPSMAD 2/3SMAD 2/3SMAD 4Aptàmers peptídicsSMAD 2/3SMAD 2/3SMAD 4SMIASOTFG-βFigura 3. Representació esquemàtica de la via del TGF-β dependent de proteïnes SMAD ones mostren les zones de la via que són inhibides pels fàrmacs estudiats. MP: membranaplasmàtica; MN: membrana nuclear.DISCUSSIÓ• La via del TGF-β és una bona diana terapèutica degut a tots elsefectes pro-tumorals que estimula.• Existeixen quatre tipus d’inhibidors que estan donant bonsresultats en assajos preclínics i clínics.• L’administració adequada dels inhibidors seria quan la via delTGF-β ha perdut la capacitat supressora de tumors però encarano s’ha produït metàstasi• Es necessita encara molta investigació per conèixer l’eficàcia iels possibles efectes adversos produïts per la teràpia.CONCLUSIÓLa inhibició de la TEM via TGF-β permet l’eliminació dels nínxolson es localitzen les cèl·lules tumorals amb propietats de cèl·lulamare. A més, els inhibidors del TGF-β permeten l’activació delsistema immunitari, necessari pel funcionament òptim de lateràpia adaptativa amb cèl·lules T. Aquests han estat dissenyatsper reduir la progressió tumoral i no són citotòxics ni citostàtics,de manera que la combinació amb quimioteràpics convencionalsfaria més eficient el tractament antitumoral.La resposta al tractament amb inhibidors és molt individualitzadai depèn de les variacions genètiques innates de l’individu. Peraquest motiu, cal realitzar una selecció dels pacients mitjançantbiomarcadors i anàlisi moleculars i histològics.REFERÈNCIES SELECCIONADES1. Akhurst, R.J. & Hata, A. Targeting the TGFβ signalling pathway in disease. Nat. Rev. Drug. Discov. 11, 790-811 (2012).2. De Craene, B. & Berx, G. Regulatory network defining EMT during cancer initiation and progression. Nature Rev. Caner 13, 97-110 (2013). 3. Heerboth, S., Housman, G., Leary, M., Longacre, M., Byler, S., Lapinska, K., Willbanks, A. & Sarkar, S. EMT and tumor metastasis. Clin. Transl. Med. 4, 6 (2015). 4. Lamouille, S., Xu, J. & Derynck, R. Molecular mechanism of epithelial-mesenchymal transition. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 15, 178-196 (2014).5. Nacif, M. & Shaker, O. Targeting Transforming Growth Factor-β (TGF-β) in Cancer and Non-Neoplastic Diseases. Journal Cancer Therapy 5, 735-747 (2014). 

La via del TGF-β com a diana terapèutica per inhibir la progressió tumoral i la metàstasi

https://ddd.uab.cat/pub/tfg/2016/165513/TFG_helenacastilloecija.pdf

La via del TGF-β com a diana terapèutica per inhibir la progressió tumoral i la metàstasi

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Diposit Digital de Documents de la UAB