La exposición al estrés aumenta la adquisición, mantenimiento y recaída de la adicción a las drogas, pero los efectos de la exposición concomitante a drogas y a estímulos estresantes severos no ha sido explorada. Nuestros estudios han sido realizados en ratas macho adultas Sprague-Dawley, distribuidas en 4 grupos en función de la inyección de cocaína y de la exposición a inmovilización (IMO). Los animales fueron inyectados con salino o con cocaína (30 mg/kg, ip) inmediatamente antes de 1 h de IMO. Los resultados indicaron que la exposición a la IMO indujo un incremento prolongado en los niveles plasmáticos de las hormonas del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA), corticosterona y hormona adrenocorticotrópica (ACTH), mientras que la cocaína únicamente incrementó la corticosterona pero con menor magnitud. La administración de cocaína disminuyó los niveles de ACTH (pero no de corticosterona) únicamente al finalizar la IMO, indicando la presencia de una leve sinergia negativa. Los efectos anorexígenos a largo plazo de la IMO se bloquearon parcialmente con la inyección de cocaína (sinergia negativa) la cual por ella misma también disminuía la ingesta de comida en los animales no estresados. Tanto la IMO como la cocaína redujeron la ganancia de peso corporal, aunque la disminución de peso corporal producida por la cocaína se demoró más en el tiempo y no se explicaba por los cambios en la ingesta de comida. Los efectos anhedónicos a largo plazo (medidos por la ingesta de soluciones de sacarina) no se afectaron por la administración de cocaína la cual por sí misma no tenía efecto. La exposición a la IMO indujo, veinticuatro horas después, un efecto ansiogénico en el laberinto elevado, que se acompañó por una disminución en la actividad locomotora. Aquí de nuevo la cocaína administrada simultáneamente con la IMO no modificó esta conducta. La conducta activa en el test de natación forzada (escape) no se afectó ni por la cocaína ni por la IMO, pero la IMO incrementó de forma modesta la natación suave en los animales no inyectados con cocaína. La IMO indujo también una sensibilización del eje HPA en respuesta a dos estímulos estresantes heterotípicos diferentes, mientras que los efectos de la cocaína sobre dicha sensibilización no fueron consistentes. La exposición a la IMO produjo también un efecto ansiogénico en el test de la respuesta acústica de sobresalto, efecto que se desvaneció después de veinticuatro horas, y la inyección de cocaína no modificó dicha conducta. Los animales administrados con cocaína en la primera exposición a la IMO no mostraron adaptación homotípica al estrés, al contrario de los animales solo expuestos a la IMO. El resultado principal de los estudios que utilizaron el c-fos como marcador de activación neuronal (ISH) indicaron que la cocaína bloqueó la activación inducida por la IMO en el accumbens, en el núcleo del lecho de la estría terminal y el dorsal del Rafe. Por otra parte, los estudios con RT-PCR mostraron que el incremento del factor liberador de la corticotropina (CRF) en la amígdala inducido tanto por la exposición a la cocaína como a la IMO (por separado) se bloqueó por la exposición simultánea a ambos estímulos. En general, la cocaína parece proteger más que exacerbar los efectos neurales, neuroendocrinos y conductuales de la exposición a un estímulo estresante severo, sugiriendo una sinergia negativa entre los dos estímulos.Exposure to stress increases the acquisition, maintenance and relapse of drug addiction, but the effects of concomitant exposure of drugs and acute severe stressors have not been explored. Our studies were conducted in adult male Sprague-Dawley rats, distributed into four groups in function of cocaine injection and exposure to immobilization (IMO). Animals were injected with saline or cocaine (30 mg/kg, ip) immediately before 1 h of IMO. Results indicated that exposure to IMO induced a prolonged increase in plasma ACTH and corticosterone levels, whereas cocaine only increased corticosterone with a less potent magnitude. Cocaine administration decreased ACTH levels (but not corticosterone) only at the end of IMO, reflecting a mild negative synergism. The long-term anorectic effects of IMO were partially blocked by cocaine injection (negative synergism) which itself also decreased food intake but only transiently and in non-stressed animals. Both IMO and cocaine reduced body-weight gain, although the decrease in weight gain induced by cocaine was delayed more in time and not explained by changes in food intake. The long-term anhedonic-like effects of IMO (measured by the intake of saccharine solutions) were not affected by cocaine administration that itself had no effect. Exposure to IMO induced, twenty-four hours later, an anxiogenic-like effect in the EPM test, accompanied by a decrease in motor activity. Here again cocaine was not able to modify this behaviour alone or concomitantly with IMO. The active behavior in the FST (struggling) was not affected neither by cocaine nor by IMO, but IMO modestly increased mild swimming in non-cocaine injected animals. IMO was able to induce a sensitization of the HPA axis in response to two different heterotypic stressors, although the effects of cocaine in sensitization were not consistent. The exposure to IMO produced an anxiogenic-like effect in the ASR test, effect that vanished after twenty-four hours, and cocaine injection did not modify this behavior. The animals administered with cocaine in the first exposure to IMO, showed no homotypic adaptation to stress, contrary to the animals that were only exposed to IMO. The main finding of the studies using c-fos as marker of neuronal activation (ISH) indicated that cocaine blocked the activation induced by IMO in the accumbens, the bed nucleus of the stria terminalis and the dorsal Rafe. On the other hand, the studies with RT-PCR showed that the increase in CRF in the amygdala induced by cocaine and by IMO was blocked by the simultaneous exposure to both stimuli. In general, cocaine does appear to protect more than exacerbate the neuroendocrine and behavioral effects of exposure to a severe stressor, suggesting a negative synergy between both stimuli
