Caballín, M. R.

Pinart Bocero, Laia

Universitat Autònoma de Barcelona. Facultat de Biociències

Diposit Digital de Documents de la UAB

Alteracions genètiques en la leucèmia limfoblàstica  aguda de l’adult  Laia Pinart Bocero, Grau en Genètica, Universitat Autònoma de Barcelona La leucèmia limfoblàstica aguda (LLA) és un tipus de neoplàsia dels progenitors hematopoètics de la línia limfoide caracteritzada per una sobreproducció i acumulació de limfoblasts a la medul·la òssia, que es filtren a la sang perifèrica i poden arribar a afectar altres òrgans com els ganglis limfàtics. Presenta dos pics d’incidència principals: als 2-5 anys, sent el càncer més comú en edat pediàtrica, i després dels 50 anys, on només representa un 2% dels càncers. Generalment, el pronòstic és molt més desfavorable en els adults, i encara que en les últimes tres dècades el tractament hagi millorat significativament, la taxa de recaiguda en aquests pacients segueix sent molt elevada (>40%), amb una taxa de supervivència molt baixa en aquests casos. Més del 90% dels pacients adults presenta alteracions genètiques. En alguns casos, tenen significat clínic i pronòstic independent que permet definir diferents subgrups de malaltia, molt útils a l’hora d’estratificar els pacients segons el risc i determinar el tipus i la intensitat del tractament. Introducció Mitjançant una recerca bibliogràfica, es proposa una revisió de les alteracions genètiques recurrents en els dos subtipus de la malaltia, que es diferencia en LLA B i T, segons el seu origen; així com l’associació amb el pronòstic d’aquestes. Finalment, es realitza una comparació dels resultats amb els casos pediàtrics. Objectius i metodologia Aneuploïdia    * >5 alteracions diferents  Reorganitzacions cromosòmiques               * >85% dels casos de recaiguda després del tractament amb inhibidors de la topoisomerasa II, ** >50% dels pacients amb síndrome de Down  Mutacions gèniques                 * cèl·lules mare hematopoètiques Alteracions genètiques recurrents en la LLA B Alteració genètica Pronòstic Freqüència Hiperdiploïdia alta (>50 cromosomes) Favorable (sobretot +4, +10, +17) 7% Hipodiploïdia Desfavorable 7-8% Pròxims a triploïdia i cariotips complexes* Desfavorable 16%  >60 anys Alteració genètica Conseqüències Pronòstic  Freqüència  t(9;22)(q34;q11)/BCR-ABL1 Alteració de la via RAS/MAPK (proliferació, diferenciació, supervivència i adhesió) Desfavorable  25%  (50%  >50 anys) Reordenaments de MLL   (50% t(4;11)(q21;q23)/MLL-AF4) Arrest dels progenitors hematopoètics en un estadi molt primerenc Desfavorable  10%* Reordenament de CRLF2  (IGH@-CRLF2/P2RY8-CRLF2) Increment en la proliferació cel·lular (associat a mutacions activadores a la via JAK/STAT) Desfavorable  5-16% LLA B** t(12;21)(p13;q22)/TEL-AML1 Promou l’auto-renovació Favorable  2%  t(1;19)(q23;p13)/TCF3-PBX1 t(17;19)(q23;p13)/TCF3-HLF Alteració de la diferenciació hematopoètica Increment de la supervivència dels limfoblasts Desfavorable  <5%  Alteració genètica Conseqüències Pronòstic Freqüència Delecions o mutacions puntuals en PAX5 Alteració en el desenvolupament primerenc dels limfòcits B Favorable 5-15% presenten   anomalies en 9p Delecions o mutacions puntuals en CDKN2A/CDKN2B  Desregulació del cicle cel·lular (vies TP53 i RB) Sovint desfavorable Delecions en IKZF1  Alteració en el desenvolupament de les CMH i els progenitors limfoides Desfavorable 7% (>80% Ph+ i Ph-like) Mutacions puntuals en NRAS, KRAS, PTPN11 Desregulació de la via RAS/MAPK (proliferació, diferenciació, supervivència i adhesió) Desfavorable >15% (RAS/KRAS)  5% (PTPN11) Amplificació intracromosòmica del cromosoma 21 Increment de la proliferació dels progenitors limfoides Desfavorable 0.5%  Delecions de p53  Desregulació de l’apoptosi i la reparació del DNA Desfavorable >10% presenten del(17p) Mutacions en EBF1, IKZF3, LEF1, RAG1, RAG2, ... Alteració del desenvolupament i la diferenciació dels limfòcits B - - Delecions de FOXO3  Desregulació de l’apoptosi  - 3-7% presenten del(6q) Reorganitzacions cromosòmiques         *factors de transcripció  Mutacions gèniques                   Alteració genètica Conseqüències Pronòstic Freqüència  Reorganitzacions dels loci del TCR: t(10;14)(q24;q11), t(5;14)(q35;q32), t(1;14)(p32;q11), t(1;7)(p32;q34),  t(11;14)(p15;q11),  t(11;14)(p13;q11), t(8;14)(q24;q11), ... Expressió aberrant de FTs* en els progenitors limfoides: TLX1,  TLX3, TAL1,  LMO1, LMO2, MYC, LYL1, ... Favorable 35%  Altres translocacions: t(11;19)(q23;p13) t(10;11)(p13;q14) t(9;9)(q34;q34) ... Generació de gens de fusió: MLL-ENL CALM-AF10 NUP214-ABL1 ... Intermedi o desfavorable <5% Alteració gènica Conseqüències Pronòstic  Freqüència (en la LLA T) Mutacions activadores en NOTCH1  Alteració en el desenvolupament i la diferenciació dels limfòcits T Generalment favorable 60%  Delecions o mutacions puntuals en CDKN2A/CDKN2B  Desregulació del cicle cel·lular (vies  TP53 i RB) Intermedi 70%  Mutacions inactivadores en FBXW7  Contribueix a l’activació de NOTCH1 si  no el degrada al nucli - >10% Mutacions inactivadores en altres gens supressors de tumors: PTEN, DNM2, WT1, BCL11B, ... Alteracions en vies de senyalització cel·lular, diferenciació, apoptosi, ... - >10% Mutacions en gens de reparació del DNA: HERC1 MSH2, ... Alteracions en la reparació i acumulació de mutacions - 15% Mutacions en  reguladors epigenètics: MLL2, WHSC1, EZH2, SUZ12, ... Alteracions epigenètiques Intermedi o desfavorable 35% Mutacions activadores en JAK1, JAK2, JAK3, IL7R   Desregulació de la via JAK/STAT (proliferació, creixement i supervivència) Intermedi 19% Mutacions en FAT1 i FAT3 Alteració de la via WNT (senyals extracel·lulars) - 20% Mutacions en elements de l’spliceosoma Alteracions en l’splicing de l’mRNA - 7% Mutacions en MEF2C, GATA3, RUNX1 Alteració de la diferenciació primerenca dels limfòcits T Molt desfavorable 10% Alteracions genètiques recurrents en la LLA T           Diferències respecte la LLA pediàtrica i relació amb el pronòstic La freqüència d’alteracions associades a un pronòstic desfavorable són majoritàries en els adults i s’observa una clara tendència d’aquestes a augmentar amb l’edat: p. e., la incidència de la t(9;22) o les translocacions amb el locus d’IGH@ (14q32). Al mateix temps, disminueixen altres com la hiperdiploïdia alta i la t(12;21), associades a un pronòstic més favorable. A més, altres factors relacionats amb l’edat també influeixen en el desenvolupament de la malaltia, contribuint a l’empitjorament del pronòstic en els pacients més grans. Més del 80% dels pacients de LLA B i T presenten:   hipermetilació de gens supressors de tumors (com CDKN2A) i gens que codifiquen per microRNAs (la metilació aberrant va associada a un pitjor pronòstic)   hipometilació d’oncogens Alteracions epigenètiques  Les aneuploïdies estan presents majoritàriament en els pacients de LLA B.  Les reorganitzacions cromosòmiques més freqüents són les translocacions. En la LLA B, aquestes alteren l’expressió de gens que participen en la regulació de l’hematopoesi (generalment implicats en la diferenciació dels limfoblasts) o causen la sobreexpressió d’oncogens. En la LLA T, impliquen gens del TCR i factors de transcripció, que també estan involucrats en el procés de diferenciació hematopoètic.   En els dos subtipus de la malaltia destaquen les mutacions gèniques en gens implicats en la diferenciació dels limfòcits B/T i la regulació del cicle cel·lular. Tot i així, l’espectre mutacional de la LLA T és més ampli, i també s’han identificat mutacions recurrents en gens implicats en la regulació epigenètica i diferents vies de senyalització. Les alteracions epigenètiques són freqüents en els dos subtipus de LLA, contribuint així al procés neoplàsic. Els pacients solen presentar una combinació de diverses alteracions genètiques, ja que es coneix que l’efecte d’alguna d’aquestes pot contribuir a l’inici de la leucemogènesi, però sovint no és suficient per a desencadenar la malaltia i explicar la seva heterogeneïtat.   Entendre com contribueixen aquestes alteracions a la leucemogènesi i com interaccionen les diferents vies afectades permetrà identificar dianes terapèutiques més específiques per tal de millorar el tractament individual i la supervivència dels pacients. Conclusions Chiaretti et al. Diagnosis and subclassification of acute lymphoblastic leukemia. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2014 Nov 1;6(1):e2014073./ Faderl et al. Adult acute lymphoblastic leukemia: concepts and strategies. Cancer. 2010 Mar 1;116(5):1165-76./ Harrison CJ. Cytogenetics of paediatric and adolescent acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 2009 Jan;144(2):147-56./ Inaba H, Greaves M, Mullighan CG. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 2013 Jun 1;381(9881):1943-55./ Mrózek et al. Cytogenetics and molecular genetics of acute lymphoblastic leukemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2009 Oct;23(5):991-1010./ Mullighan CG. Molecular genetics of B-precursor acute lymphoblastic leukemia. J Clin Invest. 2012 Oct 1;122(10):3407-15./ Neumann et al. Mutational spectrum of adult T-ALL. Oncotarget. 2015 Feb 20;6(5):2754-66./ Pui et al. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 2008 Mar 22;371(9617):1030-43./ Van Vlierberghe et al. The molecular basis of T cell acute lymphoblastic leukemia. J Clin Invest. 2012 Oct;122(10):3398-406.  Figura 1. Distribució de les alteracions citogenètiques majoritàries en la LLA segons l’edat. Heh, hiperdiploïdia alta. Extreta de Harrison 2009. Referències 

Alteracions genètiques en la leucèmia limfoblàstica aguda de l'adult

http://ddd.uab.cat/pub/tfg/2015/141542/TFG_laiapinartbocero.pdf

Alteracions genètiques en la leucèmia limfoblàstica aguda de l'adult

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Diposit Digital de Documents de la UAB