Ballesteros Cuerda, Estefania

Universitat Autònoma de Barcelona. Facultat de Biociències

Diposit Digital de Documents de la UAB

Long Non-Coding RNA i Regulació Epigenètica;  El Paper de Xist en el Procés d’Inactivació del  Cromosoma X  LONG NON-CODING RNAs XIST (X Inactive Specific Transcrit)  • Són RNAs no codificants que tenen funcions pròpies. • És processen per splicing  i es localitzen al nucli nuclear. • Longituds superiors als 200 nucleòtids. • Expressió molt regulada i específica de teixit. • Adopten estructures secundàries: actuen com a scaffolds, guies, decoys o senyalitzadors. • Actuen en cis i en trans. • Longitud 17kb. 7 dominis de repetició en tàndem (A-F). • Funció scaffold i guia.  • Expressat específicament des del cromosoma X inactivat (Xi),  el recobreix en cis i dirigeix la seva silenciació. EL CENTRE D’INACTIVACIÓ DEL CROMOSOMA X (XIC)        Figura 1. Locus XIC i elements necessaris per a la regulació de XCI, • La majoria són ncRNAs.  • Al centre resideix el gen XIST i la seva unitat antisense Tsix.  • En colors verd i taronja es representen els elements reguladors positius de Xist i Tsix, respectivament. Tsix és un repressor de Xist. • Es mostren els llocs d’unió dels FP: els liles indiquen bloqueig de la transcripció; els roses, potenciació. • RNF12 és un gen codificant localitzat 500kb upstream a Xist.  • Les barres grogues indiquen regions implicades en les diferents etapes de XCI.  CONCLUSIONS • XCI és regulat per diversos ncRNAs i dirigit pel lncRNA Xist; durant el procés d’inactivació es regula la transcripció, es recluten remodeladors de la cromatina i es crea un subcompartiment silenciat al nucli. • Els lncRNAs juguen un paper directe en la regulació de l’expressió gènica.  • Dels ~20.000 identificats fins ara, només s’han caracteritzat una petita part. És necessari continuar fent recerca bàsica en lncRNAs, ja que podria resoldre incògnites respecte la regulació gènica. XCI  I EMBRIOGENÈSI                                      Figura 2. Cicle d’inactivació i reactivació del cromosoma X durant el desenvolupament embrionari.  • Els mecanismes d’XCI per imprinting i random són diferents.  • XCI random coincideix amb l’inici de la diferenciació i la implantació a l’úter. És un estat inactiu estable. • Els teixits que deriven del trofoblast (teixits extraembrionaris) mantenen 𝑋𝑖𝑝. • Els teixits que deriven de l’epiblast (embrió), són quimera per 𝑋𝑖  • Les PGC reactiven 𝑋𝑖  assegurant la totipotencialitat dels gàmetes.       Xa, Xi, Xm, Xp, cromosoma X actiu, inactiu, matern i patern, respectivament; PCG, Cèl·lules Germinals Primordials; FP,     Factors Pluripotents. XCI: ETAPES        Figura 3. Esquema  de la regulació de  XCI i elements implicats en cada etapa. X-PAIRING, RECOMPTE I ELECCIÓ • Nivells alts de FP activen la transcripció de Tsix i bloquegen l’expressió d’Xist.  • Recompte del número de cromosomes X segons ratio X:A >1 ;  Xi = n-1  • L’ X-pairing  permet la distribució asimètrica de FT i la determinació 𝑋𝑖 𝑖 𝑋𝑎.     FP, factors pluripotents; X, factors lligats al cromosoma X; A, factors autosòmics; n, número de                                        cromosomes X totals INDUCCIÓ D’XIST • Amb l’inici de la diferenciació cel·lular disminueixen nivells FP i Tsix és silenciat; es transcriu Xist. • S’exclou la maquinària de transcripció creant un compartiment de silenciació. • Reclutament dels Polycomb Repressive Group, PCR2 i PCR1, implicades en la formació de l’heterocromatina facultativa. NUCLEACIÓ I DISPERSIÓ • Factor YY1 uneix Xist al centre de nucleació. • Els elements LINE són ‘estacions de direcció’ que faciliten la dispersió de Xist i el plegament del cromosoma.      Figura 4. Model de dispersió de Xist  (esquerre) i de plegament del cromosoma X (dreta). SILENCIACIÓ      Taula 1. Característiques del compartiment  de silenciació  INTRODUCCIÓ • L’Epigenètica regula l’expressió gènica dirigint la transcripció i la reorganització de la cromatina. • Modifica químicament el DNA sense alterar la seva seqüència. Les marques químiques es mantenen a través de les divisions cel·lulars.  • Els Long Non-Coding RNAs (lncRNAs) són elements clau en la regulació epigenètica. • Xist és un lncRNA que dirigeix el Procés d’Inactivació del Cromosoma X (XCI), mecanisme de compensació de dosi gènica en femelles de mamífer.  • XCI és un cas extrem de regulació epigenètica i per tant un bon model per a l’estudi dels mecanismes dels lncRNAs en la regulació epigenètica. Característiques Descripció Increment de PcG • PCR2 • PCR1 Modificacions (marques d’heterocromatina facultativa) • K3K27me3 (per PCR2) i  H3K9me • H2A119ub (per PCR1) • H4 hipoacetilació (per HDAC) • Metilació illes CpG (per DNMT1 i DNMT3)  Histones • Exclusió H2A • Incorporació macroH2A • Increment H1 Altres proteïnes • SAF-A • SATB1 Altres • Desplaçament del cromosoma a la perifèria nuclear • Replicació tardana a la fase S BIBLIOGRAFIA • Gendrel, Anne-Valerie, and Edith Heard. "Noncoding RNAs and epigenetic mechanisms during X-Chromosome inactivation." Annual review of cell and developmental biology 30 (2014): 561-580. • Lee, Jeannie T. "Gracefully ageing at 50, X-chromosome inactivation becomes a paradigm for RNA and chromatin control." Nature reviews Molecular cell biology 12.12 (2011): 815-826. • Augui, Sandrine, Elphège P. Nora, and Edith Heard. "Regulation of X-chromosome inactivation by the X-inactivation centre." Nature Reviews Genetics 12.6 (2011): 429-442. • Figures 2 i 4: creació pròpia. OBJECTIUS  • Descriure els Long Non-Coding RNAs i revisar el seu paper en els processos epigenètics, en concret en la Inactivació del Cromosoma X. • Contextualitzar XCI.  • Establir les etapes que es donen durant XCI i descriure els elements que hi participen i la regulació els processos. MÈTODE • Recerca bibliogràfica d’articles i publicacions científiques actuals.  • Paraules clau lncRNAs, Xist, XCI. Autor:  Estefania Ballesteros Cuerda Tutor: Néstor Gómez Grau en Bioquímica 

Long non-coding RNA i regulació epigenètica, el paper de xist en el procés d'inactivació del cromosoma X

https://ddd.uab.cat/pub/tfg/2015/148312/TFG_estefaniaballesteroscuerda.pdf

Long non-coding RNA i regulació epigenètica, el paper de xist en el procés d'inactivació del cromosoma X

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Diposit Digital de Documents de la UAB