Tese de doutoramento, Farmácia (Tecnologia Farmacêutica), Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2016Research related to drug polymorphism is an important aspect in drug product development since the properties of a formulated product, such as its stability and bioavailability, are often directly related to the physicochemical properties of the existing polymorph in the formulation. Olanzapine (OLZ) belongs to a new generation of benzodiazepines for the treatment of schizophrenia and other related psychoses and may exist in several crystalline forms, including polymorphic anhydrates, hydrates and solvates. Consequently, the physical treatments and technological processes undergone by the drug may have an impact on its solid-state, which in turn may affect its performance in terms of dissolution rate, absorption and therapeutic activity and response. OLZ Form I is the form used in marketed tablets and the most stable form at room temperature. The work presented in this Thesis aimed to provide an in-depth understanding of the conversion of olanzapine polymorphic forms into hydrated forms when exposed to different processing conditions. To perform this study we used several techniques, such as a combination of thermal analysis (differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetry (TGA) and hot stage microscopy (HSM)) with spectroscopic (infrared spectroscopy – DRIFT; FTIR), diffraction analysis (XRPD) and surface measurements (contact angle and surface free energy). Dissolution performance and impact of polymorphism on the mechanical characteristic of solid dosage forms was also evaluated. At first, a thorough investigation of the solid state stability of olanzapine forms I and II was performed. Aspects such as the interaction with water and the conversion of both forms into different dihydrates were fully explored. This allowed the successful clarification of the higher hygroscopic nature and easier ability of olanzapine Form II to undergo hydrate formation. On the other hand, Form I showed to hydrate into the lowest soluble form of olanzapine - dihydrate D – when subjected to high RH environments. The interaction of Form I with humidity and excipients was fully investigated. Form I was found to hydrate at different rates depending on the excipients in which it is formulated. Polymers such as polyethylene glycol (PEG) and hydroxypropyl cellulose (HPC) could induce hydrate transformation at lower relative humidity (75%), whereas PVP could avoid hydrate conversions at 93% RH. PEG, when physically mixed with olanzapine, showed to accelerate hydrate conversion, especially when the materials were subjected to a tableting process before storage. This study showed an interesting interplay between the polymer’s choice, load and chemistry that could further be used to maintain the stability of olanzapine in solid-dosage products. Transformations of olanzapine during processing, namely during the rapid expansion of supercritical solutions (RESS) and rapid expansion of supercritical solutions into aqueous solutions (RESSAS) processes were also taken into consideration. These technologies enabled the production of nanoparticles and nanosuspensions of olanzapine, respectively. During the RESSAS process the selection of the right excipients was imperative to produce stable nanosuspensions before and after freeze drying the products. Microcrystalline cellulose and polymers (PEG, PVP and HPC) were used in the process of extrusion and spheronisation of olanzapine. The transformations which occur during processing (wet environments are involved) and during dissolution of the pellets were taken into consideration. During the extrusion process olanzapine showed to hydrate into a mixture of different hydrates when extruded in the presence of microcrystalline cellulose. The addition of polymers such as PVP and HPC to the formulation allowed olanzapine to remain anhydrous during processing and dissolution, which showed to significantly influence the dissolution of the drug. PEG, on the other hand, could not avoid the hydrate formation of olanzapine, having this transformation an impact on the physical and mechanical characteristics of the pellets, as well as an impact on the drug performance. The impact of the polymer content and molecular weight into olanzapine stabilization during wetting were also taken into consideration. In conclusion, the research carried out contributed to a better understanding of the complex characterization of solid state olanzapine and formulated products prepared by different technologies. In detail, it showed the impact of polymorphic/pseudopolymorphic changes on OLZ’s technological performance and dissolution, which highlighted the importance of this study during preformulation and formulation studies.O estudo do polimorfismo de fármacos é uma área científica importante no desenvolvimento de formas farmacêuticas sólidas, uma vez que as propriedades de um produto formulado, tais como estabilidade e biodisponibilidade, estão muitas vezes diretamente relacionadas com as propriedades físico-químicas dos polimorfos existentes na formulação. A olanzapina (OLZ) pertence a uma nova geração de benzodiazepínicos para o tratamento da esquizofrenia e outras psicoses relacionadas. Este fármaco pode existir em várias formas cristalinas, incluindo formas anidras, hidratadas e solvatadas. Por conseguinte, os tratamentos físicos e processos tecnológicos sofridos pelo fármaco podem ter um impacto na estabilidade da forma polimórfica escolhida para o produto final. Consequentemente, estes processamentos podem afetar o seu desempenho em termos de taxa de dissolução, absorção e, finalmente, atividade terapêutica. A olanzapina Forma I é a forma usada nos comprimidos existentes no mercado e é a forma polimórfica mais estável à temperatura ambiente. O trabalho apresentado nesta tese teve como objetivo obter uma compreensão aprofundada da conversão de formas polimórficas de olanzapina em formas hidratadas quando expostas a diferentes condições de processamento. Para tal, neste trabalho foram utilizadas diversas técnicas, tais como uma combinação de análise térmica (DSC, TGA, HSM) com espectroscópica (DRIFT; FTIR), análise de difração (XRPD) e energia de superfície (medições de ângulo de contacto e energia livre de superfície). Foi também avaliada a dissolução e o impacto do polimorfismo nas características mecânicas das formas farmacêuticas sólidas. Primeiramente foi realizada uma investigação completa sobre a estabilidade das formas cristalinas anidras I e II. Aspetos como o estudo da estabilidade das formas quando em presença de diferentes humidades relativas e caracterização dos hidratos formados foram explorados. Este estudo permitiu concluir que a Forma cristalina II é mais higroscópica, hidratando mais rapidamente e a menores humidades relativas do que a Forma I. A forma I, por outro lado, mostrou hidratar numa forma hidratada – dihidrato D – que apresenta uma velocidade de dissolução inferior às outras formas hidratadas da olanzapina, alertando para a necessidade de um armazenamento apropriado para este fármaco. Visto que os excipientes podem alterar as cinéticas de hidratação, estes podem fazer com que esta forma hidratada da olanzapina apareça a humidades mais reduzidas e com maior velocidade. Assim sendo, foram investigadas a interação da forma I com humidade e excipientes. Estando descrito que os excipientes poliméricos poderão ter maior impacto no processo de hidratação, 3 polímeros foram escolhidos para o estudo. A Forma I mostrou hidratar a velocidades diferentes, dependendo dos excipientes em que foi formulada. Polímeros, tais como PEG e HPC, mostraram induzir a transformação no hidrato D a uma humidade relativa baixa (75% RH), enquanto a PVP mostrou evitar quaisquer conversões, mesmo a humidades relativas de 93%. O PEG quando misturado fisicamente com olanzapina, mostrou acelerar a conversão em hidrato, especialmente se estas misturas físicas tenham sido pressionadas (submetidas a um processo compactação) antes do armazenamento. Este estudo mostrou que deve ser feito um balanço quando é feita a escolha dos polímeros a serem usados no processo de formulação, nomeadamente tendo em conta a quantidade usada e a sua estrutura química, de forma a manter a estabilidade da olanzapina em formas farmacêuticas sólidas. As transformações da olanzapina durante o processo RESS / RESSAS foram igualmente estudadas. Estas tecnologias permitiram produzir nanopartículas e nanossuspensões de olanzapina, respetivamente. Durante o processo de RESSAS a seleção dos excipientes estabilizadores das suspensões formadas mostrou ser imperativa para produzir nanossuspensões estáveis antes e após o processo de secagem por congelação. A celulose microcristalina, bem como os diferentes polímeros utilizados neste trabalho (PVP, PEG, HPC) foram usados no processo de extrusão e esferonização da olanzapina. Foram estudadas as transformações que ocorreram durante o processamento (ambientes húmidos estão envolvidos) e durante a dissolução dos esferóides. Durante a extrusão a olanzapina mostrou hidratar numa mistura de diferentes hidratos apenas quando em presença da celulose microcristalina. A adição de polímeros à formulação, tais como o PVP e a HPC, permitiram a manutenção da olanzapina na sua forma anidra I tanto durante o processamento como durante a dissolução, o que mostrou influenciar de forma significativa a dissolução da mesma. O PEG, por outro lado, mostrou ser incapaz de estabilizar a olanzapina. Os hidratos formados durante o processo de extrusão mostraram afetar as características físicas e mecânicas dos pellets, bem como a dissolução do fármaco. Os diferentes polímeros usados, os seus pesos moleculares e as suas proporções nas formulações revelaram ter impacto na estabilização da olanzapina durante o processo de extrusão, nomeadamente durante a fase de malaxagem. Em conclusão, a investigação feita no âmbito desta Tese contribuiu para uma melhor compreensão da caracterização das alterações polimórficas e pseudopolimórficas da olanzapina durante o seu processamento e armazenamento. Permitiu ainda perceber em pormenor o impacto das alterações polimórficas e pseudopolimórficas na performance tecnológica e na dissolução da olanzapina, alertando para a importância do seu estudo nas fases de pré-formulação e formulação
